MEK抑制剂治疗组织细胞增生症相关单核细胞性脑膜炎的病例系列研究：分子机制与临床启示

《Annals of Hematology》：Monocytic meningitis complicating histiocytosis and response to MEK-inhibitor: a case series

《Annals of Hematology》推荐语：针对组织细胞增生症（ECD/RDD/CNS-PMH）合并罕见单核细胞性脑膜炎的诊断困境，法国Pitié-Salpêtrière医院团队通过3例病例研究，首次证实CSF液体活检检测MAP2K1突变可替代脑膜活检，并揭示MEK抑制剂（binimetinib/cobimetinib）对MAPK通路突变或野生型病例均具显著疗效，为这类难治性神经系统并发症提供精准治疗新策略。

　　

在医学的迷雾森林中，组织细胞增生症犹如一群伪装大师，其神经系统并发症更是让临床医生陷入诊断迷宫。当传统脑脊液(CSF)检查频频给出"正常"的误导信号时，法国Pitié-Salpêtrière医院的多学科团队通过三个跌宕起伏的病例，揭开了单核细胞性脑膜炎这一罕见警示标志的神秘面纱。这项发表在《Annals of Hematology》的研究不仅改写了诊断范式，更在治疗荒原上开辟了MEK抑制剂这一精准治疗的新绿洲。

研究团队采用多模态方法：通过脑脊液细胞学分析发现特征性单核细胞浸润（案例3观察到emperipolesis现象）；运用二代测序技术对CSF进行液体活检检测MAP2K1突变（案例1突变频率达44%）；结合全身PET-CT和脑部MRI评估神经浸润范围；对治疗反应采用临床-影像-脑脊液三联评估标准。特别值得注意的是，研究者创新性地通过比较骨髓与CSF的突变谱确认了克隆起源。

Case presentation

案例1中，65岁男性ECD患者伴随慢性粒单核细胞白血病(CMML)，脑脊液检测到与骨髓相同的MAP2K1 c.170 A>C突变，binimetinib治疗两周即实现神经症状与影像学双重改善。案例2的54岁女性CNS-PMH患者虽无MAPK通路突变，但binimetinib仍带来短暂疗效，揭示了野生型患者的潜在治疗窗口。案例3的混合型ECD/RDD患者经历7年误诊，最终通过脑脊液发现单核细胞及emperipolesis现象确诊，cobimetinib治疗获得持续缓解。

Discussion

这项研究颠覆了两个传统认知：一是单核细胞性脑膜炎可作为组织细胞增生症的"生物标志物"，其阳性预测值在伴典型症状时显著提高；二是MEK抑制剂疗效不受限于突变状态，野生型患者仍可能获益。研究者特别强调，当脑脊液出现>50%单核细胞浸润时，需将组织细胞增生症纳入首要鉴别诊断。技术层面，CSF液体活检展现出替代创伤性脑膜活检的潜力，而emperipolesis现象则成为RDD诊断的"路标"。

结论部分，研究团队绘制了新的临床路径图：对于不明原因单核细胞性脑膜炎，应进行全身PET筛查；确诊患者需接受CSF分子检测指导靶向治疗；MEK抑制剂应作为一线选择，无论突变状态。这项研究为《组织细胞增生症诊治指南》的修订提供了III级证据，其创新性在于将神经症状、CSF表型与分子特征进行三维整合，开创了"液体活检指导下的精准神经治疗"新模式。未来需要扩大样本验证MEK抑制剂在野生型患者中的应答机制，并探索联合治疗策略以延长CNS-PMH患者的生存期。