综述：妊娠期和哺乳期化脓性汗腺炎的管理指南

《American Journal of Clinical Dermatology》：A Guide to the Management of Hidradenitis Suppurativa in Pregnancy and Lactation

本文聚焦妊娠期和哺乳期化脓性汗腺炎（HS），详述其治疗策略，为临床提供重要参考。

　　妊娠期和哺乳期化脓性汗腺炎的管理指南
化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）是一种慢性炎症性疾病，其特征为反复出现脓肿、结节、窦道和瘢痕。目前，HS 的病因尚不明确，普遍认为与多种因素有关，其中激素失调在其发病机制中可能起到重要作用。流行病学数据显示，育龄女性是 HS 的高发人群。由于近半数妊娠为意外妊娠，所以对于育龄女性而言，了解药物安全性以及治疗对妊娠的潜在影响至关重要。然而，当前在为妊娠期 HS 患者提供医疗服务方面，仍存在一定的实践差距。例如，有调查发现，多数患者未从医生处获取疾病和药物对妊娠结局影响的信息，且超过半数患者期望得到更多相关咨询。同时，在孕期 HS 的治疗中，皮肤科医生参与度较低。因此，为优化妊娠期 HS 的管理，皮肤科医生的积极参与不可或缺。本文将围绕妊娠期和哺乳期 HS 的管理展开，着重介绍相关治疗的安全性数据。

疾病波动和妊娠结局

在孕期，HS 的疾病活动常出现波动。相关研究表明，约 24% 的患者在孕期 HS 病情有所改善，20% 的患者病情恶化，而大多数患者的疾病活动持续存在。产后病情复发较为常见，约 60% 的 HS 女性患者会经历这一情况。鉴于多数患者在孕期可能面临疾病活动，因此密切随访并与皮肤科医生保持沟通，对于孕期 HS 的妥善治疗至关重要。

此外，患有 HS 的孕妇可能面临更高的母婴不良结局风险。回顾性队列研究发现，HS 孕妇发生子痫前期、剖宫产和胎儿先天性异常的风险增加。还有研究指出，HS 是自然流产、妊娠期糖尿病和剖宫产的独立危险因素。不过，这些基于数据库的研究存在一定局限性，无法准确评估孕期疾病活动或严重程度，以及 HS 药物治疗对妊娠结局的影响。

妊娠期和哺乳期化脓性汗腺炎的药物管理

一般认为与妊娠相容的局部疗法

• 过氧化苯甲酰洗剂：过氧化苯甲酰洗剂是治疗 HS 常用的一线局部用药，通常被认为在妊娠和哺乳期使用是安全的。它会代谢为苯甲酸，一种常见的食品添加剂，且全身吸收极少。尽管缺乏人体安全性数据，但过氧化苯甲酰在哺乳期使用也被认为是安全的。
• 氯己定洗剂：氯己定洗剂作为一种消毒剂，同样被认为与妊娠和哺乳期相容。多项研究，如对 334 名分娩时进行阴道冲洗的女性和 335 名使用 1% 氯己定清洁的新生儿的随机对照试验，以及纳入 1125 名婴儿的 Cochrane 综述，均未发现使用氯己定对婴儿有不良影响。在一项针对 200 名母亲的随机研究中，在每次哺乳前后用 0.2% 氯己定酒精溶液喷洒乳房，婴儿也未出现副作用。
• 外用克林霉素：外用克林霉素是治疗轻度至中度 HS 的一线药物，常与过氧化苯甲酰联合使用，以减少细菌耐药性的产生。由于其局部应用时吸收极少，所以在妊娠和哺乳期一般被认为是安全的。不过，1% 克林霉素溶液的全身吸收有限，范围在 1% - 5% 之间。在哺乳期，应避免将其应用于乳房，以防婴儿口服摄入导致腹泻。

妊娠期应避免使用的局部疗法

• 外用间苯二酚：外用间苯二酚具有角质溶解和抗炎特性，被专家用于 HS 的治疗。然而，由于缺乏人体安全性数据，妊娠期和哺乳期应避免使用。曾有一例 30 周孕妇口服间苯二酚导致胎儿癫痫、呼吸衰竭和死亡的报道。
• 外用芦可替尼：外用芦可替尼是一种 Janus 激酶抑制剂，已获批用于特应性皮炎和白癜风的治疗，在 HS 的随机二期试验中达到了主要终点。但目前尚未对其在妊娠期和哺乳期的安全性进行研究。动物实验显示，口服芦可替尼（60mg/kg/ 天）会导致大鼠和兔子的胎儿体重下降。鉴于其安全性和有效性数据有限，目前建议在妊娠期和哺乳期避免使用，且患者在最后一次使用后至少 4 周内应避免母乳喂养。
• 外用克拉司酮：外用克拉司酮是一种雄激素受体抑制剂，其在 HS 治疗中的疗效数据有限，且未在孕妇中进行研究。动物实验表明，在器官形成期皮下注射克拉司酮，会导致怀孕大鼠的后代出现畸形，怀孕兔子的植入后损失率增加。由于人体安全性数据有限，孕妇应避免使用。考虑到其全身吸收有限且在母乳中浓度可能较低，哺乳期使用时需谨慎。

一般认为与妊娠相容的全身抗生素

• 克林霉素：克林霉素是治疗 HS 常用的一线抗生素，在妊娠期使用通常被认为是安全的。对 647 名在孕早期暴露于克林霉素的新生儿研究未发现药物暴露与先天性缺陷之间存在关联，在孕中期和孕晚期使用克林霉素的临床试验也未显示先天性缺陷的频率增加。动物实验同样表明克林霉素无致畸作用。在哺乳期，克林霉素也被认为是安全的，但有报道称一名 5 天大的婴儿在母亲接受静脉注射克林霉素和庆大霉素后出现血便。因此，哺乳期母亲使用克林霉素时，应密切监测婴儿是否出现腹泻、念珠菌病或血便等副作用。
• 阿莫西林 - 克拉维酸：阿莫西林 - 克拉维酸在 HS 发作时使用有相关数据支持。一般认为，它在妊娠尤其是孕早期后和哺乳期使用是安全的。虽然有研究表明孕早期暴露于阿莫西林可能增加胎儿唇裂和 / 或腭裂的风险，但其他研究并未证实阿莫西林 - 克拉维酸与出生缺陷之间的联系。一项针对 191 名孕早期暴露于阿莫西林 - 克拉维酸的孕妇的前瞻性对照研究显示，主要畸形的风险并未增加。在哺乳期，对 25 对母婴的前瞻性研究发现，婴儿在接触阿莫西林后，仅有 3 例出现腹泻，未出现需要医疗干预的严重副作用。
• 甲硝唑：甲硝唑被认为与妊娠相容，但在哺乳期使用需谨慎。对 922 名暴露于甲硝唑的孕妇研究未发现其与早产、低出生体重和先天性异常之间存在关联。然而，甲硝唑在细菌中具有致突变性，在动物实验中具有致癌性，且大量药物会排泄到母乳中。因此，哺乳期使用甲硝唑时应谨慎，建议在服药后 12 - 24 小时内停止母乳喂养。
• 头孢氨苄：头孢氨苄是一种第一代头孢菌素，也用于 HS 的治疗，在妊娠和哺乳期通常被认为是安全的。一项病例对照研究未发现孕期暴露于头孢菌素与致畸作用之间存在联系。头孢氨苄常用于哺乳期乳腺炎的治疗，且在母乳中的排泄量极少，但有少数报道称母亲使用后婴儿出现腹泻。
• 头孢地尼：头孢地尼是一种第三代头孢菌素，用于 HS 发作的治疗。一项基于人群的病例对照研究对 308 名接受头孢菌素（包括第三代药物）治疗的孕妇进行研究，未发现其增加致畸风险。第三代头孢菌素在哺乳期使用被认为是安全的。

妊娠期谨慎使用的全身抗生素

• 氨苯砜：氨苯砜可作为 HS 的三线药物或辅助治疗药物，在妊娠期和哺乳期使用需谨慎。虽然人体数据有限，但在怀孕大鼠和兔子的器官形成期，口服氨苯砜（75mg/kg/ 天和 150mg/kg/ 天）会导致胚胎毒性。曾有一名 41 天的婴儿因母亲使用口服氨苯砜而通过母乳接触，出现溶血性贫血。因此，哺乳期母亲使用氨苯砜时，应密切监测婴儿是否出现溶血和黄疸，且 G6PD 缺乏的婴儿应避免使用。
• 利福平：利福平常作为 HS 的一线治疗药物，通常与克林霉素联合使用。虽然在治疗孕妇结核病或麻风病时会使用利福平，但在 HS 孕妇中使用需谨慎。动物实验表明，利福平会导致先天性畸形、腭裂、胚胎毒性和骨骼异常。在分娩前几周暴露于利福平还可能导致母婴出血，但可通过预防性使用维生素 K 来降低风险。利福平在哺乳期使用一般被认为是安全的，且在母乳中的转移量极少。不过，当利福平和克林霉素同时使用时，克林霉素的浓度会降低，可能是由于药物相互作用。鉴于此，目前一般建议在妊娠期和哺乳期使用口服克林霉素单药治疗，而非与利福平联合治疗。
• 厄他培南：静脉注射厄他培南用于治疗严重顽固性 HS，但目前缺乏其在妊娠期的人体数据。小鼠实验显示，使用 700mg/kg/ 天的厄他培南会导致后代骨化缺陷增加和胎儿体重下降，但低于此剂量时未发现副作用。在哺乳期，预计厄他培南在母乳中的浓度较低。由于其在妊娠期和哺乳期的数据有限，使用时需谨慎。

妊娠期应避免使用的全身抗生素

• 四环素类：妊娠期应避免使用四环素类药物，因为可能会增加自然流产、胎儿牙齿变色、牙釉质发育不全和胎儿骨骼异常的风险。一项系统综述评估了 27751 例产前暴露于各种抗生素的情况，发现多西环素（n = 2351）与心血管异常和自然流产有关。在病例报告中，孕晚期暴露于四环素类药物还与急性妊娠脂肪肝有关。在哺乳期，四环素类药物一般也应避免使用，仅在短疗程（少于 3 周）使用时可考虑，因为短疗程可减少药物在母乳中的积累，且母乳中的钙会限制婴儿对药物的吸收。虽然有一些关于哺乳期使用四环素类药物未出现不良事件的报道，但数据有限。
• 氟喹诺酮类：妊娠期应尽量避免使用莫西沙星等氟喹诺酮类药物，主要是担心可能导致胎儿关节病变，但相关数据尚不明确。一项对 411 名在孕早期暴露于氟喹诺酮类药物的女性的前瞻性观察队列研究未发现先天性异常风险增加。目前缺乏氟喹诺酮类药物在哺乳期的人体数据，因此哺乳期也应避免使用。
• 甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑：甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑在妊娠期被认为是禁忌药物。一项对 23602 例孕早期暴露的系统综述发现，其会增加神经管缺陷（合并优势比 [OR] 2.5）、自然流产（OR 3.5）、早产（OR 1.5）和小于胎龄儿（OR 1.6）的风险。在哺乳期，甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑使用需谨慎，尤其是对于早产儿、黄疸儿或患病婴儿，因为可能会导致胆红素水平升高和核黄疸，且 2 个月以下的新生儿应避免使用。

一般认为与妊娠相容的代谢 / 激素 / 口服维甲酸类治疗

• 二甲双胍：二甲双胍是一种双胍类药物，通常用于治疗糖尿病，也常作为 HS 的辅助治疗药物。在妊娠期使用一般被认为是安全的。一项前瞻性随机安慰剂对照试验比较了患有 2 型糖尿病的孕妇分别使用二甲双胍（1000mg，每日两次）联合胰岛素与安慰剂联合胰岛素的效果，发现两组在新生儿结局，如死产、新生儿低血糖、早产或自然流产等方面无显著差异。在哺乳期，二甲双胍也通常被认为是安全的，婴儿暴露于二甲双胍后发生低血糖的风险极低。

妊娠期应避免使用的代谢 / 激素 / 口服维甲酸类治疗

• 螺内酯：螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，常用于女性 HS 患者，以对抗激素对疾病活动的影响。但由于其抗雄激素特性，可穿过胎盘，干扰男性胎儿的性发育，因此不适合在妊娠期使用。虽然 2019 年的一项系统综述评估宫内暴露于螺内酯的情况，未发现男性个体女性化的显著证据，但相关人类数据仅局限于病例报告。值得注意的是，螺内酯在哺乳期一般被认为是安全的，尽管可能存在因利尿作用导致泌乳抑制的风险。
• 口服避孕药：复方口服避孕药可作为女性 HS 患者的单一治疗方法，或与螺内酯联合使用，但在妊娠期是禁忌的。在哺乳期，口服避孕药可能会抑制泌乳，且有报道称婴儿在食用暴露母亲的母乳后出现乳房增大的情况。因此，一般建议在分娩后至少 6 周再开始使用口服避孕药。
• 胰高血糖素样肽 - 1 激动剂：胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）激动剂用于治疗糖尿病，目前正逐渐成为 HS 的潜在治疗药物，但仍需更多数据支持。鉴于目前的有限研究，妊娠期应尽量避免使用 GLP - 1 激动剂。动物实验显示，给大鼠和兔子使用 GLP - 1 激动剂会导致后代出现心血管和骨骼缺陷、早期妊娠丢失以及胎儿器官 / 骨骼异常。虽然一项 2024 年的观察性队列研究未发现 2 型糖尿病孕妇暴露于 GLP - 1 激动剂与胰岛素相比，主要先天性畸形的风险有显著增加，但由于缺乏哺乳期的人体数据，且在动物实验中 GLP - 1 激动剂可在母乳中检测到，目前哺乳期使用时需谨慎。
• 口服维甲酸类：异维 A 酸和阿维 A 在妊娠期均为禁忌药物。异维 A 酸与胎儿异常有关，包括颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统异常，还可能导致自然流产和早产。建议在怀孕前至少 1 个月停止使用异维 A 酸，在怀孕前至少 3 年停止使用阿维 A。这两种药物都会排泄到母乳中，因此哺乳期应避免使用。

一般认为与妊娠相容的生物制剂

• 赛妥珠单抗：赛妥珠单抗是一种肿瘤坏死因子 - α（TNFα）抑制剂，在 HS 治疗中的疗效数据有限。由于其缺乏 Fc 区域，胎盘转运极少，被认为是妊娠期使用最安全的 TNFα 抑制剂。一项对 9 项研究（共 22 名患者，其中 2 名孕妇）的系统综述发现，赛妥珠单抗对治疗抵抗的 HS 安全有效。在 UCB Pharma 安全数据库中，528 例暴露于赛妥珠单抗的妊娠中，未发现致畸作用或胎儿死亡的风险增加。赛妥珠单抗在哺乳期也被认为是安全的，其在母乳中的排泄极少，大多无法检测到。对于合并炎症性疾病（如银屑病和克罗恩病）的患者，赛妥珠单抗可能特别有用，因为其在这些疾病的治疗中已证实有效。鉴于其可靠的安全数据，在妊娠期和哺乳期可考虑使用赛妥珠单抗治疗 HS。

妊娠期谨慎使用的生物制剂

• 阿达木单抗：阿达木单抗是一种 TNFα 抑制剂，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗 12 岁及以上中度至重度 HS 患者的生物制剂。总体而言，TNFα 抑制剂是在妊娠期使用证据最多的生物制剂类别。胎盘对生物制剂的转运在孕早期和孕中期较少，在孕晚期器官形成和胎儿关键发育完成后转运增加。多项研究，如欧洲抗风湿病联盟 2016 年的系统综述、组织致畸信息专家阿达木单抗妊娠登记处的数据以及前瞻性对照观察队列研究等，均未发现暴露于阿达木单抗的妊娠在流产、早产、主要出生缺陷或婴儿严重感染等方面与对照组存在显著差异。一项调查 HS 专家对妊娠期管理观点的研究发现，59%（29/49）的受访者曾为 HS 孕妇开具或继续使用生物制剂，其中 90%（26/29）使用了阿达木单抗。在哺乳期，阿达木单抗被认为是安全的。一项前瞻性研究发现，服用阿达木单抗的女性中，仅有 9.5%（2/21）的人母乳中可检测到该药物，且婴儿在发育里程碑和感染方面与未暴露婴儿无显著差异。2020 年美国风湿病学会关于妊娠期银屑病治疗的指南强烈推荐在哺乳期继续使用阿达木单抗。
• 英夫利昔单抗：英夫利昔单抗是一种 TNFα 抑制剂，被推荐为中度至重度 HS 的二线治疗药物。多项研究，如欧洲抗风湿病联盟的系统综述、PIANO 研究以及一项 2019 年的对照多中心观察研究等，均未发现暴露于英夫利昔单抗的妊娠在先天性畸形、流产、早产、低出生体重、先天性异常或婴儿感染等方面与对照组存在显著差异。一项加拿大的临床试验评估了 15 例患有炎症性肠病（IBD）的孕妇在孕期使用英夫利昔单抗的药代动力学，发现其谷浓度在每个孕期增加 4.2μg/mL，产后恢复到孕前水平，因此建议在孕中期监测治疗药物浓度，并在孕晚期相应调整剂量。在哺乳期，英夫利昔单抗使用一般被认为是安全的。一项多中心前瞻性研究发现，66%（19/29）的哺乳期 IBD 女性母乳中可检测到少量英夫利昔单抗，婴儿在感染和发育里程碑方面与未暴露婴儿无显著差异。2020 年美国风湿病学会关于妊娠期银屑病治疗的指南强烈推荐在哺乳期继续使用英夫利昔单抗。
• 司库奇尤单抗：司库奇尤单抗是一种白细胞介素（IL） - 17A 抑制剂，FDA 批准用于治疗成人中度至重度 HS。目前其在妊娠期的安全数据有限，但现有数据未显示流产或先天性畸形的风险增加。在诺华全球安全数据库的一项研究中，292 例孕妇在孕期暴露于司库奇尤单抗（母亲暴露 n = 238，父亲暴露 n = 54），153 例已知妊娠结局，未发现自然流产、死产或先天性畸形的发生率增加。另一项回顾性研究利用 EudraVigilance 数据库，比较暴露于司库奇尤单抗（n = 128）和已确立安全性的生物制剂（赛妥珠单抗）后先天性畸形的优势比，未发现安全信号。总体而言，由于 TNFα 抑制剂在妊娠期的安全性数据更丰富，目前在妊娠期更倾向于使用 TNFα 抑制剂。但对于对 TNFα 抑制无反应或有禁忌证的患者，在充分讨论