MEF2C-p21-CDK2-RB-NFκB 通路：维持小胶质细胞稳态及神经炎症治疗新靶点

《Immunity》：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2

为探究 MEF2C 调节小胶质细胞激活机制，研究人员开展相关研究，发现该通路及 CDK2 抑制剂作用，意义重大。

　　小胶质细胞内在免疫检查点是维持免疫稳态的重要保障，能防止小胶质细胞过度激活，这一过程对自闭症谱系障碍（ASD）等神经系统疾病影响显著。MEF2C 是调节小胶质细胞激活的关键免疫检查点，但其作用机制尚不明确。研究发现，人多能干细胞（hPSCs）来源的 MEF2C 缺陷（MEF2C^?/?）诱导小胶质样细胞（iMGLs）经脂多糖刺激后会过度激活，模拟了多种神经炎症性疾病中的模式。高通量筛选确定了细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）抑制剂 BMS265246，它可抑制 MEF2C^?/? iMGLs 的过度激活并使其炎症反应正常化。机制上，MEF2C 通过转录上调 p21 来抑制 CDK2 激活介导的视网膜母细胞瘤蛋白（RB）降解，从而阻止转录因子核因子 κB（NFκB）核转位及小胶质细胞过度激活。BMS265246 治疗显著改善了 Mef2c 缺陷小鼠的小胶质细胞过度激活和 ASD 样行为。研究确定 MEF2C-p21-CDK2-RB-NFκB 轴是维持小胶质细胞稳态的关键通路，CDK2 是神经炎症潜在治疗靶点。