孕妇 CDKAL1基因变异：不良妊娠结局的关键预警因子

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Associations of maternal cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit-associated protein 1-like 1(CDKAL1) gene variants with adverse pregnancy outcome in Chinese women

为探究孕妇 CDKAL1基因变异与不良妊娠结局（APO）关系及 GDM 的介导作用，研究发现其与 APO 相关，有助于预防管理 APO。

　　

孕妇 CDKAL₁基因变异与不良妊娠结局的关联研究解读

在生命的奇妙旅程中，怀孕是一个充满希望与挑战的阶段。对于准妈妈和新生命来说，孕期的健康至关重要。然而，不良妊娠结局却像潜藏的 “暗礁”，随时可能给母婴健康带来威胁。不良妊娠结局包含多种情况，比如早产，意味着新生儿过早地来到这个世界，面临诸多生存挑战；低出生体重的宝宝，可能在成长过程中遭遇更多健康风险；巨大儿则会给分娩增加难度，也可能影响孩子未来的健康。一直以来，科学家们都在努力探寻影响妊娠结局的因素，希望能找到早期预警的 “信号灯”，提前为母婴健康保驾护航。

随着基因研究的不断深入，人们发现基因在很多生理过程和疾病发生中扮演着关键角色。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶 5 调节亚基相关蛋白 1 样 1（CDKAL₁）基因备受关注。它与胰腺 β 细胞功能密切相关，会影响胰岛素分泌，进而影响血糖调节。此前研究表明，CDKAL₁基因的特定遗传变异在不同人群中与 2 型糖尿病（T2D）、妊娠期糖尿病（GDM）的易感性增加有关。而且，GDM 又和不良妊娠结局紧密相连，它不仅增加了母亲日后患糖尿病的风险，还可能让孩子出现肥胖等问题。但令人疑惑的是，虽然有研究探索过胎儿 CDKAL₁基因型与出生体重的关系，可结论并不统一，更关键的是，几乎没有人关注过母亲的 CDKAL₁基因变异是否会增加不良妊娠结局的风险。这个未知领域就像一片神秘的 “黑暗森林”，吸引着科研人员去探索。

为了揭开这片 “黑暗森林” 的神秘面纱，天津医科大学等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们以天津市区的孕妇为研究对象，开展了一项前瞻性队列研究，旨在探究母亲的 CDKAL₁基因变异与不良妊娠结局（APO，包括早产、低出生体重或巨大儿）的关系，以及 GDM 在这一过程中是否起到介导作用。该研究成果发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》杂志上。

研究人员在 2010 年 10 月至 2012 年 8 月期间，建立了一个包含 22302 名孕妇的前瞻性队列。研究开始时，孕妇们在初级医疗机构接受 1 小时 50 克口服葡萄糖耐量试验（GCT），GCT 结果≥7.8 mmol/L 的孕妇会被转诊到专门的 GDM 诊所，进行更全面的评估，即 8 小时禁食后的 2 小时 75 克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），依据国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）的诊断标准来确定是否患有 GDM。最终，从队列中选取了 207 对 GDM 患者和对照孕妇进行研究。

在研究过程中，研究人员收集了孕妇的多项信息，包括身高、体重、年龄、血压、妊娠次数、家族糖尿病史等，还收集了新生儿的性别、出生体重、身高和分娩孕周等信息。同时，采集孕妇空腹血样，提取 DNA 进行基因分型，采用 Illumina Infinium? Global Screening Array 技术进行基因检测，并通过一系列严格的质量控制步骤确保数据的准确性。

在数据分析阶段，研究人员运用 logistic 回归分析来评估 CDKAL₁基因变异与不良妊娠结局及其各组成部分（早产、低出生体重、巨大儿）之间的关联。为了控制可能影响结果的混杂因素，他们在调整模型 1 中纳入了年龄、孕前体重指数（BMI）等传统风险因素，在调整模型 2 中进一步纳入 GDM，以探究 GDM 的介导作用。

研究结果令人眼前一亮。在参与者特征方面，出现不良妊娠结局的孕妇与未出现的相比，孕前 BMI 更高，分娩孕周更低，并且在 CDKAL₁基因的 rs141859146 和 rs7762612 位点的基因型分布上存在差异。在基因变异与不良妊娠结局的关联研究中，发现 CDKAL₁基因的 rs141859146、rs7762612 和 rs4710944 位点的变异在单因素分析中与不良妊娠结局风险相关。综合多个相关变异定义的 CDKAL₁遗传标记，在未调整模型、调整传统风险因素后的模型 1 以及进一步调整 GDM 后的模型 2 中，均与不良妊娠结局显著相关。具体来看，CDKAL₁遗传标记与低出生体重（调整后 OR：19.80，95% CI：2.15，182）和巨大儿（调整后 OR：2.40，95% CI：1.17，4.93）的风险增加有关，但与早产无明显关联（P=0.105）。即使在调整了 GDM 因素后，这种关联依然存在，这表明 CDKAL₁基因与出生体重的关联独立于 GDM。

研究结论为我们理解妊娠健康提供了新的视角。CDKAL₁基因变异与不良妊娠结局、低出生体重和巨大儿的风险增加有关，且这种关联不依赖于 GDM。这一发现意义重大，它让我们对影响妊娠结局的遗传因素有了更深入的认识，强调了在研究孕妇健康时考虑基因变异的重要性。从公共卫生角度看，检测孕妇的 CDKAL₁基因变异，就像是给孕妇健康装上了一个 “预警器”，能够帮助医护人员识别出高风险孕妇，进而通过监测胎儿宫内生长发育、提供有针对性的产前护理，预防和管理不良妊娠结局，守护母婴健康。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如研究对象仅来自天津的孕妇群体，研究结果是否适用于其他人群还需进一步验证；研究采用的 GDM 两步筛查法与 IADPSG 推荐的一步法不同，可能会遗漏部分 GDM 孕妇；研究数据库缺乏外部环境数据，未考虑如颗粒物 2.5、二氧化碳等环境因素对研究结果的影响。但这并不影响该研究的价值，它为后续研究指明了方向，激励着科研人员继续深入探索 CDKAL₁基因与胎儿生长发育之间的因果关系和潜在机制，有望找到新的治疗策略，降低中国孕妇不良妊娠结局的风险。