Claudin 18.2：肿瘤治疗靶点的新曙光 —— 原发性与转移性肿瘤的表达谱探秘

《BMC Cancer》：Claudin 18.2 expression profile in primary tumors and their ovarian metastases: implications for targeted therapy

为探究 CLDN18.2 在原发性和转移性肿瘤中的表达，研究人员分析多类肿瘤样本，发现其表达有差异，对靶向治疗有意义。

　　

Claudin 18.2 在肿瘤研究中的新进展：原发性与转移性肿瘤表达谱及临床意义

在医学不断发展的今天，癌症治疗虽取得了一定成果，但对于那些无法手术或已经发生转移的癌症患者来说，治疗手段依旧有限。寻找新的治疗靶点成为了精准医学领域亟待解决的关键问题。Claudin（CLDN）家族作为一类重要的紧密连接蛋白，在维持细胞极性、屏障功能以及调节细胞间通透性方面发挥着重要作用。其中，Claudin 18.2（CLDN18.2）作为 CLDN 家族的重要成员，主要在正常胃上皮中表达。在肿瘤发生过程中，细胞紧密连接被破坏，CLDN18.2 的抗原表位暴露，使其成为了潜在的肿瘤治疗靶点。此前，虽然有研究关注到 CLDN18.2 在肿瘤治疗中的潜力，如 Zolbetuximab（一种针对 CLDN18.2 的嵌合 IgG1 单克隆抗体）联合标准化疗用于一线治疗，可显著改善患者的中位生存期和总生存期，但大多数研究仅聚焦于原发性肿瘤，对于 CLDN18.2 在转移性肿瘤中的表达情况知之甚少。

为了填补这一知识空白，来自 Chonnam National University Hwasun Hospital 和 Medical School 等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Cancer》杂志上。该研究旨在分析 CLDN18.2 在多种原发性肿瘤及其相应转移灶，尤其是卵巢黏液癌中的表达情况，评估其作为治疗靶点和生物标志物的潜力。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，构建了两个患者队列，一组包含 102 例原发性癌和卵巢转移癌患者，另一组为 81 例原发性卵巢黏液性肿瘤患者，这些患者均在 2005 年至 2024 年间于 Chonnam National University Hwasun Hospital 接受手术切除。其次，利用免疫组化（IHC）技术检测 CLDN18.2 的表达，通过两位经验丰富的病理学家独立评估染色结果，确保评估的准确性。最后，运用统计学分析方法，探究 CLDN18.2 表达与临床病理特征及生存结局之间的关系。

研究结果如下：

1. 患者特征：在 102 例伴有卵巢转移的腺癌患者中，平均年龄 52.1 岁，原发性肿瘤多起源于胃肠道（88%），其中结直肠癌最多（49%），其次是胃癌（29%）。多数患者肿瘤为低级别（55%），处于高 T 分期（84%），伴有淋巴结转移（72%）和淋巴管浸润（51%），大部分接受铂类化疗（75%）。81 例原发性卵巢黏液性肿瘤患者平均年龄 49.4 岁，多为黏液癌，少数为黏液交界性肿瘤，多数为低级别（91%）、低 T 分期（91%），淋巴结转移和淋巴管浸润较少见，44 例接受铂类化疗。
2. CLDN18.2 表达与临床病理变量的相关性：不同原发性器官的肿瘤中，CLDN18.2 表达差异显著。胃癌的阳性率最高（40%），其次是宫颈癌（20%）和结直肠癌（4%），阑尾癌和乳腺癌则无 CLDN18.2 表达。在原发性卵巢黏液性肿瘤组，CLDN18.2 阳性率高达 77%，黏液交界性肿瘤中更是 100% 阳性。CLDN18.2 表达与肿瘤组织学分级呈正相关，与 T 分期呈负相关，但与年龄、淋巴结转移、淋巴管浸润等因素无显著相关性。
3. 原发性和转移性癌中 CLDN18.2 表达的比较：研究发现，大多数原发性和转移性肿瘤对中 CLDN18.2 表达一致（91%），但也有部分出现表达变化，其中胃癌中变化最为常见，既有阴性转为阳性的情况，也有阳性转为阴性的情况。
4. CLDN18.2 过表达对生存结局的影响：无论是原发性器官还是卵巢转移灶中的 CLDN18.2 表达，均对患者总生存期无显著影响。在伴有卵巢转移的腺癌患者中，淋巴结转移、淋巴管浸润和高组织学分级是影响生存的重要因素；在原发性卵巢黏液性肿瘤患者中，高 T 分期显著降低总生存期。

研究结论和讨论部分指出，CLDN18.2 在转移性肿瘤中表达基本保持稳定，这表明其有可能作为原发性和转移性卵巢黏液癌的治疗靶点。尽管 CLDN18.2 并非独立的预后因素，但在转移性癌症和原发性黏液性卵巢癌中，它展现出了潜在的治疗价值，为这些患者提供了新的治疗选择。同时，研究也发现 CLDN18.2 在不同肿瘤中的表达存在差异，这提示在制定治疗策略时，需要综合考虑原发性肿瘤的类型。然而，研究也存在一定的局限性，如部分亚组样本量较小、仅依赖免疫组化分析、所用抗体无法区分 CLDN18.1 和 CLDN18.2 等。未来的研究应在更大规模的独立队列中验证这些结果，并结合 mRNA 分析等技术，更全面地了解 CLDN18.2 的基因表达，深入探究其在肿瘤微环境中的作用机制，为癌症治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗策略。