钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）为胃肠道癌症治疗带来新曙光

《BMC Cancer》：Impact of SGLT2 inhibitors on survival in gastrointestinal cancer patients undergoing chemotherapy and/or radiotherapy: a real-world data retrospective cohort study

为探究 SGLT2i 对胃肠道（GI）癌症患者治疗效果的影响，研究人员分析真实世界数据，发现其可改善患者生存，意义重大。

　　

钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）对胃肠道癌症治疗的研究解读

在全球范围内，胃肠道（GI）癌症是一类极为棘手的疾病，它们在癌症负担中占据着相当大的比例，不仅诊断率高，而且致死率也不容小觑，严重威胁着人们的生命健康。近年来，一个令人担忧的趋势是，GI 癌症在年轻患者中的发病率显著上升，由于发现时往往已处于晚期，他们的预后情况通常较差。

深入探究这些癌症的发病机制后发现，现代生活方式的改变，如肥胖、高糖饮食以及缺乏运动等，与 GI 癌症的早期发生密切相关。同时，肿瘤微环境的适应性变化、免疫状态的改变以及代谢通路的重编程，也在肿瘤的生长和侵袭过程中发挥着关键作用。其中，肿瘤代谢的改变尤为突出，癌细胞对葡萄糖的摄取和利用方式发生了显著变化，这种代谢重编程被认为是肿瘤细胞生长和存活的重要标志。基于著名的 Warburg 效应，癌细胞即便在有氧环境下，也更倾向于通过糖酵解来获取能量，这种代谢方式不仅为癌细胞的无限增殖提供了充足的能量，还产生了许多代谢中间产物，促进了癌细胞的生长和侵袭。

然而，传统的治疗方法在面对 GI 癌症时，常常遭遇治疗抵抗的难题。例如，抑制葡萄糖进入细胞这一策略，虽然理论上可行，但由于正常细胞也表达葡萄糖转运蛋白，传统抑制剂在抑制癌细胞葡萄糖摄取的同时，也会对正常细胞造成损害，引发诸多不良反应。

在这样的背景下，研究人员迫切需要寻找一种更具针对性、副作用更小的治疗方法。来自巴西圣保罗大学癌症研究所和美国宾夕法尼亚州立大学医学院等机构的研究人员，将目光聚焦在了钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）上。SGLT2i 原本是用于治疗糖尿病的药物，近年来有研究发现它在癌症治疗方面可能具有潜在的应用价值。

为了深入探究 SGLT2i 对 GI 癌症患者治疗效果的影响，研究人员开展了一项大规模的回顾性队列研究。他们从 TriNetX 全球协作网络的电子健康记录（EHR）数据库中获取数据，该数据库涵盖了超过 1.6 亿患者的信息，数据丰富且具有代表性。研究对象为 2013 年 12 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间接受化疗和（或）放疗的 GI 癌症患者，这些患者被分为接受 SGLT2i 治疗的干预组和未接受 SGLT2i 治疗的对照组。

研究人员采用了倾向得分匹配（PSM）技术，通过这种方法，尽可能地平衡了两组患者的基线特征，减少了混杂因素的影响。在研究过程中，他们重点关注了患者的 5 年死亡率、住院率以及各种潜在的不良事件等指标。

研究结果令人振奋：在接受化疗和（或）放疗的 GI 癌症患者中，使用 SGLT2i 与患者生存率的提高显著相关。无论是男性还是女性患者，SGLT2i 的使用都使 5 年生存率得到了明显提升。具体而言，男性患者使用 SGLT2i 后的 5 年生存率达到了 54.99%，而对照组仅为 35.43%；女性患者使用 SGLT2i 后的 5 年生存率为 60.63%，对照组则为 42.10%。

在其他方面，SGLT2i 的使用还与住院率的降低相关。同时，它在减少低血糖事件、尿路感染、急性肾衰竭和肝衰竭等不良事件方面也表现出积极作用。在男性患者中，SGLT2i 的使用还与较少的免疫相关不良事件有关。不过，研究也发现，SGLT2i 的使用与男性患者糖尿病酮症酸中毒事件的增加存在关联，但在女性患者中未观察到这一现象。

此外，研究人员还针对不同类型的 GI 癌症进行了分析。结果显示，SGLT2i 对多数 GI 癌症类型的患者生存和住院率都有积极影响，但对胆囊癌和胆管癌患者的生存影响并不显著。

综合来看，这项研究表明，重新利用 SGLT2i 进行癌症治疗，有可能在不产生显著副作用的情况下，改善 GI 癌症患者的治疗结局。然而，由于该研究属于回顾性研究，存在一定的局限性，其结果需要进一步的前瞻性随机临床试验来加以验证。

研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：

1. 数据收集：从 TriNetX 全球协作网络的电子健康记录（EHR）数据库获取数据，该数据库包含 142 个医疗机构的去标识化数据1。
2. 队列分组：依据患者是否使用 SGLT2i，将 GI 癌症患者分为干预组和对照组，并根据性别分别进行分析2。
3. 统计分析：采用倾向得分匹配（PSM）技术平衡基线特征，运用 Cox 比例风险模型评估死亡率风险，使用逻辑回归模型分析 SGLT2i 使用与副作用及并发症之间的关联345。

研究结果部分：

1. SGLT2i 使用与 GI 癌症患者总体生存的关系：通过对 6389 名男性和 3457 名女性 GI 癌症患者的分析，发现使用 SGLT2i 的患者 5 年生存率显著提高。这一结论是基于 Cox 比例风险模型得出的，该模型对患者的生存情况进行了全面评估67。
2. SGLT2i 使用与 GI 癌症患者次要结局的关系：研究表明，SGLT2i 的使用与住院率、低血糖事件、尿路感染、急性肾衰竭、肝衰竭等的减少相关。同时，男性患者使用 SGLT2i 还与免疫相关不良事件的减少有关，但与心血管或脑血管事件无显著关联。这些结果是通过逻辑回归模型分析得出的89。
3. SGLT2i 使用与特定 GI 癌症类型死亡率风险的关系：针对不同 GI 癌症类型的单独分析显示，SGLT2i 的使用与多数癌症类型患者的生存改善相关，但对胆囊癌和胆管癌患者的生存影响不明显。这一结论是在考虑了共病、用药和实验室值等因素后得出的1011。
4. SGLT2i 使用与特定 GI 癌症类型住院率的关系：研究发现，SGLT2i 的使用可降低多数 GI 癌症类型患者的住院率，但对胆囊癌和胆管癌患者的住院率影响不显著1213。
5. SGLT2i 使用的安全性及与特定 GI 癌症类型不良事件的关系：研究表明，SGLT2i 与化疗和（或）放疗联合使用，不会增加特定 GI 癌症类型患者的不良治疗事件风险，且在部分癌症类型中还能减少尿路感染和急性肾衰竭等事件1415。
6. 性别相关的 GI 癌症患者结局差异：研究发现，SGLT2i 对不同性别患者的影响存在差异。例如，在小肠癌患者中，女性使用 SGLT2i 可显著降低死亡风险，而男性患者未观察到这一现象1617。

研究结论和讨论部分：这项研究为 GI 癌症的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方法。SGLT2i 在改善 GI 癌症患者生存和减少住院率方面表现出了积极的效果，这一发现为临床治疗带来了新的希望。然而，研究也存在一些局限性，如数据的回顾性、部分数据缺失以及潜在的混杂因素等。未来需要更多的前瞻性随机临床试验，进一步探究 SGLT2i 的最佳使用剂量、治疗持续时间、联合治疗方案以及对癌症相关恶病质的影响等。这些研究将有助于更深入地了解 SGLT2i 在 GI 癌症治疗中的作用机制，为临床实践提供更有力的证据支持，推动 GI 癌症治疗领域的进一步发展。