《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》：Relapse-specific genetic patterns in the exomic mutational landscape in acute myeloid leukemia
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为探究急性髓系白血病（AML）复发相关遗传因素，研究人员开展全外显子测序研究，发现复发 AML 独特遗传模式，助力预后评估。
急性髓系白血病复发相关遗传模式研究解读
在血液疾病的世界里，急性髓系白血病（AML）如同一个危险的 “杀手”，严重威胁着人们的健康。AML 是一种源于骨髓的血液恶性肿瘤，由于血细胞不受控制地增殖且无法正常分化，使得病情迅速发展。尽管现代医学在不断进步，但 AML 的复发问题始终是治疗过程中的一大难题。部分原因在于克隆进化，白血病细胞不断变异，以及耐药克隆的重新出现，导致病情反复。目前，对于 AML 复发相关的遗传因素，科学界仍未完全明确，这就像在黑暗中摸索，难以找到精准治疗和有效预后评估的方向。
为了突破这一困境，来自巴基斯坦多个研究机构的研究人员展开了深入探索。他们的研究成果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》上。此次研究旨在通过对 AML 患者进行全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES），寻找与疾病复发相关的遗传线索，进而为临床治疗和预后评估提供有力依据。
研究人员采用了一系列专业的技术方法。首先，从 2022 年至 2023 年，在巴基斯坦国家血液疾病和骨髓移植研究所（NIBD）招募了 16 例新诊断的 AML 患者。这些患者需满足首次诊断为 AML 且骨髓中原始细胞计数 > 20% 的条件，同时排除有化疗史和细胞遗传学异常的患者。研究人员采集患者外周血样本，提取基因组 DNA（gDNA） 。接着，使用 Illumina DNA Prep with enrichment kit 制备文库，进行全外显子测序。在数据处理阶段，运用标准的生物信息学流程，包括 FastQC 评估数据质量、Trimmomatic 去除接头序列和低质量 reads，以及使用 GATK 最佳实践进行变异检测等。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者临床特征与治疗反应：16 例患者中，男女比例为 3:1，年龄范围在 3 至 70 岁。患者分别接受 7 + 3 诱导治疗或低甲基化剂治疗。接受 7 + 3 诱导治疗的 8 例患者中，3 例完全缓解（CR），1 例复发，3 例对疾病难治；接受低甲基化剂治疗的 6 例患者中，3 例缓解，2 例病情持续，1 例在 6 个化疗周期后复发。
- 遗传变异景观：通过生物信息学分析，研究人员发现患者平均存在 32.21 个罕见的种系变异和 5.64 个罕见的体细胞变异。非同义位点的数量多于同义位点，非同义 / 同义比为 1.43。此外，还观察到 158 个新的外显子区域变异，其中 70 个为非同义变异。
- 复发与缓解 AML 的肿瘤负担差异：复发 AML 患者的肿瘤突变负担（TMB）显著高于缓解患者。在复发组中，FER1L6、NRAP 等基因频繁突变；而在缓解组中，EYS、FLG 等 9 个基因反复突变。FER1L6 基因在癌症基因组图谱（TCGA）的 AML 患者中也有突变，但频率远低于本研究。
- 突变特征的相关性：研究发现，体细胞特征 8、14、25 仅在复发 AML 中出现，而体细胞特征 21、23、24、30 仅在缓解 AML 中检测到。体细胞特征 13 在两组中均有，但在复发 AML 中的贡献显著更高。
- 生存分析：在 78 周的随访中，复发 AML 患者的平均生存时间为 31.87±17.43 周，明显短于缓解 AML 患者的 62.83±15.32 周。复发患者中，NCOR2、NRAP 等基因存在错义突变，这些突变在缓解患者中未发现。
在讨论部分，研究人员指出，AML 是一种基因多样性高的癌症，此次全外显子测序和生物信息学分析确定了 284 个体细胞罕见频率突变，涉及多种信号通路。种系变异也可能在 AML 的病理生理过程中发挥作用，例如携带 TRIM65 突变的患者总生存期较低。此外，研究还发现了一些此前未在 AML 数据库中报道的遗传元素。不过，该研究存在样本量小等局限性，后续将招募更多患者进行研究。
总体而言，这项研究确定了复发 AML 的独特遗传元素，尽管样本量有限，但研究结果为细胞遗传学正常的 AML 预后评估提供了重要参考。这就像是在黑暗中点亮了一盏灯，为 AML 的精准治疗和预后判断指引了新的方向，有望在未来帮助更多 AML 患者。
