综述：编辑委员会精选放射化学和放射性药物学发展亮点

《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》：Highlight selection of radiochemistry and radiopharmacy developments by editorial board

本文聚焦放射化学与放射性药物学，涵盖前沿成果，为领域研究提供全面指引。

　　### 放射化学前体的影响不容小觑
在临床前实验评估中，放射化学纯度至关重要。以研究 “放射化学纯度的重要性：不同放射性金属氯化物在前列腺癌细胞中的细胞结合和内化” 为例，其聚焦前列腺癌细胞（PC-3 和 LNCaP），探究不同放射性金属氯化物在细胞结合和内化方面的表现。研究人员针对[111In]InCl3?、[68Ga]GaCl3?和[177Lu]LuCl3?，采用总细胞结合、细胞内化测定、细胞核分离测定及稳定性评估（仅针对[177Lu]LuCl3?）等方法。结果显示，[177Lu]LuCl3?的细胞结合率高达 25%，[111In]InCl3?和[68Ga]GaCl3?在测试细胞系中的内化率最高为 3% 。这表明即使放射性药物或新型示踪剂符合常见放行标准，若最终产品中存在作为杂质的放射化学前体，也会显著影响摄取结果。所以，监测放射化学前体对测试细胞系的影响，并将其作为对照纳入相应临床前实验十分必要。

基于亲水性双功能硅基氟受体（SiFA）制备放射性杂合配体的新方法

一种将放射性金属螯合剂（用于诊断的68Ga或用于β?治疗的177Lu）与用于18F正电子发射断层扫描（PET）成像的硅基氟受体（SiFA）部分结合在同一分子中的放射性杂合方法，已成功应用于制备靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）或胆囊收缩素 2 受体的肽类放射性药物。最近，Deiser 及其同事报道了一种新的亲水性双功能（SiFA）SeFe 单元，它能通过酰胺键形成，在末端或桥接位置与生物分子相连，具有高度通用性。将新的（SiFA）SeFe 部分整合到模型生物共轭肽中后，在不同条件下都表现出高稳定性，不易发生脱氟反应。

作为概念验证，研究人员制备了三种靶向生长抑素受体 2（sstR2）的放射性杂合构建体，分别将（SiFA）SeFe 部分置于末端（(SiFA) SeFerhTATE1 和 (SiFA) SeFe-rhTATE3）或桥接位置（(SiFA) SeFe-rhTATE2）。治疗诊断化合物 (SiFA) SeFe-rhTATE3 既能用18F标记用于 PET 成像，也能与177Lu螯合用于放射治疗。这些化合物在人血清中稳定性高，对 sstR2 的结合亲和力与[68Ga]Ga?DOTA?TATE相似，在荷瘤 CD1-nu/nu 小鼠的体内生物分布研究中，经肾脏排泄，在肿瘤中高度积累且骨摄取低（即18F?脱氟率低）。这些特性为进一步评估这种通用的（SiFA）SeFe 标记方法在放射性杂合配体中的应用提供了良好基础。

联合使用 Tb-161 与新型 PSMA 配体改善 PSMA 放射性配体疗法：首次人体数据

PSMA 放射性配体疗法已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的一种成熟治疗方法，提升了核治疗策略在肿瘤治疗领域的地位。为克服现有不足，放射性药物研究致力于提高辐射剂量的传递，增强对微转移灶的治疗效果。

其中一种策略是使用 Tb-161，因其能发射短程转换电子和俄歇电子，相比 Lu-177，可增加对微转移灶的辐射剂量。瑞士 PSI 的 Christina Müller 团队开发了一种新型配体[161 Tb]Tb?SibuDAB，该配体包含一个白蛋白结合剂，能延长循环时间，增强肿瘤积累和辐射剂量。在最近的一项前瞻性 1a 期临床试验中，该团队首次报告了一名患者的数据，对新型[161 Tb]Tb?SibuDAB与标准的[^{177} Lu] Lu-PSMA I&T进行了头对头比较。研究人员进行了定量 SPECT/CT 成像，并报告了首次剂量测定计算和药代动力学比较结果。正如预期，[161 Tb]Tb?SibuDAB循环时间延长，辐射剂量和肿瘤保留半衰期增加一倍以上，肿瘤 / 器官比值良好，凸显了其在放射性配体疗法中的潜力。这篇论文首次提供了 PSMA 靶向白蛋白结合剂与 Tb-161 联合使用的人体数据，强调了精心设计的前瞻性临床试验在转化新进展中的重要性，尽管在得出关于[161 Tb]Tb?SibuDAB临床附加值的最终结论前，还需要更多临床数据，但这些初步结果很有前景。

室温光化学铜介导的芳基碘化物氟化反应

近年来，被称为 “后期氟化” 的放射性氟化反应为放射性示踪剂的合成做出了重要贡献。然而，这些反应通常需要高温，且前体上要有特殊的离去基团，如硼酸酯和锡烷，这些前体合成困难、化学稳定性差，还存在毒性问题。含有碘离去基团的前体在合成便利性和化学稳定性方面具有诸多优势，但由于反应条件苛刻、放射化学产率低，其在放射性氟化中的应用受到限制。最近的一项研究利用光化学铜介导的芳基碘化物（放射性）氟化反应，为放射性氟化提供了一种新方法。该方法通过用波长λmax?为 313nm 的紫外光照射起始材料，使用氟 - 19 将芳基碘化物转化为芳基氟化物，产率高达 98%。反应以铜和银盐为介质，推测是通过光解形成芳基自由基（Ar?），然后与 Cu (II)-F 反应生成相应的芳基氟化物。在使用无载体添加的氟 - 18 进行放射性氟化时，最初转化率较低（约 4%）。添加载体氟 - 19 虽能提高效率，但因产物摩尔活性低而不实用。为克服这一限制，研究人员发现用其他阴离子（碳酸盐和磷酸盐盐）替代[19 F]KF载体，使用一系列芳基碘化物前体时，可将放射化学产率提高到 23 - 66%。该方法的一个重要特点是在室温下进行，这在放射性氟化中通常难以实现。将该方法扩展到结构多样的分子，是其用于 PET 放射性示踪剂开发的关键要求。尽管如此，温和的反应条件和易于获得的芳基碘化物前体，显示了该方法在 PET 放射化学中的潜在应用价值。

纤维化成像的兴起

目前，针对炎症诱导的纤维化疾病，如肺、肝和肾纤维化的治疗方法研发工作正在大力开展。随着针对成纤维细胞活化蛋白（FAP）、胶原蛋白 1（COL-1）、血小板衍生生长因子受体 β（PDGRFβ）和线粒体复合物 1（MC1）等靶点的示踪剂的开发，PET 成像在纤维化疾病诊断中的应用成为可能。其中，针对 FAP 的示踪剂研究最为深入。研究人员使用[68Ga]Ga?FAPI?46，通过标准摄取值（SUV）测量，发现间质性肺疾病患者与健康对照之间存在显著差异。这些结果令人鼓舞，为未来的诊断应用以及评估新型治疗方法的疗效提供了机会。

不过，SUV 方法在应用于新型示踪剂时存在问题。SUV 作为一种简化的定量癌症成像指标，在[18 F]FDG用于肿瘤学的应用中经过数十年研究验证，效果良好，但不能直接用于新型示踪剂。在探索和验证简化方法之前，需要通过动态成像和动静脉输入函数对新型示踪剂进行全面表征，进行生物数学建模，以明确新成像工具的真正价值。

226Ac作为治疗诊断剂的临床前评估：成像、剂量测定和治疗

一项新研究评估了226Ac（t1/2?=29.37h）作为治疗诊断同位素的潜力，它能将诊断成像（158 和 230 KeV 光子）与靶向治疗（4 个高能粒子）相结合。226Ac在 TRIUMF 通过 480 MeV 质子束轰击碳化铀靶制备，从其他散裂产物中分离出来后，与生物共轭物 crown-TATE 标记，并在 AR42J 肿瘤异种移植模型中进行评估。定量 SPECT 成像显示其在肿瘤中摄取和保留较高，生物分布研究表明有显著的吸收剂量。用不同剂量的226Ac - crown-TATE 治疗，可显著延长中位生存期，对照组为 7 天，治疗组最长可达 27 天，且无明显毒性。研究人员利用体内生物分布数据，估算了动物模型中肿瘤和各感兴趣器官的临床前辐射剂量。肿瘤的吸收剂量系数最高（222.3 mGy/kBq），其他器官均低于 80 mGy/kBq，正常器官中胃、肾脏和胰腺的剂量系数最高，这为未来研究最大耐受剂量提供了方向。此外，虽然226Ac展现出抗肿瘤能力，但没有一只治疗动物达到完全缓解，可能是因为注射活度较低，一旦脱靶毒性允许更高注射剂量，还需进一步优化。这项概念验证研究凸显了226Ac作为诊断和治疗同位素的双重作用，为其未来临床应用研究和优化癌症患者治疗方案奠定了基础。

RESCA 作为用氟 - 18 标记亲和体分子的强大共轭螯合剂

该研究探讨了一种使用[18 F]AlF（一种常用于 PET 的中间标记剂）标记亲和体分子的新方法。研究运用螯合化学，使用高效的受限络合剂（RESCA）作为螯合剂。实验表明，基于螯合剂的放射性标记反应可在温和条件下进行，比许多传统放射性氟化方法更简单。

研究人员优化了使用 RESCA 作为有效螯合剂的氟 - 18 标记亲和体分子的过程，详细研究了不同反应温度和时间，得到了有前景的结果，突出了这种螯合剂的优势。值得注意的是，Cleeren F 团队开创了一种通用的放射性标记方法，有望成为基于试剂盒的氟 - 18 标记策略，为开发大量新型氟 - 18 标记的蛋白质类放射性示踪剂开辟了道路。这种简单的氟 - 18 标记过程已完全优化，可广泛应用于 RESCA 共轭亲和体分子和类似的肽类成像剂。研究选择了两种靶向 PDGFR 和 TNFa 的模型亲和体蛋白 Z09591 和 Z0185，在最佳反应条件下进行测试，标记后的化合物保留了生物学功能，能成功靶向相应分子，该方法具有高度的可重复性、高效性和可靠性。

治疗诊断放射性药物的分子 “病理学”

在设计新型治疗诊断放射性药物时，单纯机械（牛顿式）地描述生物分子相互作用，正逐渐成为一种负担，而非有用的方法工具。目前，寻找新的受体靶点和能与之选择性、特异性结合的药物，仍基于经典的安芬森结构 - 功能范式，即蛋白质的功能由折叠成三维口袋、螺旋和折叠片的氨基酸序列决定。然而，蛋白质组中有相当一部分是由多态性的内在无序蛋白质（IDPs）组成，它们同样能执行生物学功能。此外，基因组并非生物体的蓝图，大多数基因的功能不能仅从 DNA 序列确定。这些发现表明，AlphaFold 可能为时已晚，并对设计新型治疗诊断放射性药物的简单分子方法的普遍有效性提出了质疑。实际上，目前仍缺乏针对多种癌症的有效且持久的放射性核素疗法。而化学结构简单的正电子和俄歇发射体[64Cu]CuCl2?，已被发现是泌尿系统肿瘤的有用治疗诊断剂，其生物学特性主要由铜离子的自然生理作用决定，这可能促使从简单的分子范式转向基于生理的方法。

p53 稳定增强[177Lu] Lu-DOTATATE 对神经母细胞瘤异种移植瘤的治疗效果

提高靶向放射性核素治疗疗效的策略众多，包括增加靶抗原表位表达、自我放大或其他增强放射性核素在肿瘤组织摄取的方法。但还有一条较少探索的途径，即巧妙利用放射生物学提高治疗效果。

大多数肿瘤的发生源于癌基因或肿瘤抑制基因的缺陷，导致细胞周期失控，癌细胞不受控制地增殖。其中，TP53 基因起着关键作用，它编码 p53 蛋白，被称为众多细胞过程的 “主调节” 基因。当 p53 蛋白发生突变或失活，细胞的控制机制就会丧失。事实上，几乎所有肿瘤都存在 p53 信号通路的破坏，人们也设计了许多以 p53 为治疗靶点的策略。靶向放射性核素治疗会导致 DNA 损伤和细胞周期变化，而 p53 参与细胞对 DNA 损伤的反应和细胞周期调控。

研究人员探究了 VIP116 肽抑制 MDM2 和 MDM4 对 p53 的抑制作用，以及这种作用对细胞对177Lu - DOTATATE 治疗反应的影响。结果发现，这种联合治疗显著提高了治疗效果，且不影响正常组织毒性。VIP116 作用于完整、未突变的 p53，这与神经内分泌肿瘤的情况相符。

朝着具有挑战性的长期目标持续迈进：用于靶向治疗的锑放射性核素的掺入化学

自低能电子发射光谱与细胞剂量学的重要计算机模拟关系发表以来，将无载体添加的锑掺入靶向药物的放射化学方法一直难以实现。尽管119Sb的主要电子发射范围与典型细胞几何形状相匹配，但人们对该元素的化学性质了解相对较少，这阻碍了119Sb放射性标记药物的研发。在过去二十多年里，一直没有开发出合适的生物相容性螯合配体系统来递送锑。

研究人员注意到关于 Sb (III) 与三硫酮蝎形配体氢三 (甲基咪唑基) 硼酸盐（TMe）形成复合物的报道，设计了一种创新的标记策略，跨越该元素难以处理的 + 3 和 + 5 氧化态，并研究了所得复合物的稳定性，其在 pH 约为 4 时仍能保持稳定。这有力地表明，相关研究正朝着完全双功能螯合范式迈进，有望将细胞间分布与电子能谱相结合，观察对剂量递送和肿瘤微环境的影响。理解俄歇电子和转换电子发射放射性核素能否以及如何融入快速发展的治疗诊断技术领域，这个最终目标似乎比以往更接近了。

药代动力学建模助力使用 FAPI 示踪剂时区分恶性和良性组织

基于成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）的放射性示踪剂是诊断癌症的优秀工具，适用于多种癌症类型。FAPI 通常与发射正电子的放射性同位素结合用于 PET 成像，其主要优势在于能够靶向癌症相关成纤维细胞，在多种肿瘤中都有效，而非局限于某一种肿瘤类型。然而，FAPI 的摄取并非恶性组织所特有，它也能在炎症部位积累，这虽有一定优势，但也使得仅依靠 SUV 区分良性和恶性肿瘤变得困难。

为解决这一问题，Chen 等人通过研究表明，基于全身 PET 成像扫描的药代动力学建模可提高癌症诊断的准确性。他们对 113 名患者使用[68Ga]Ga?FAPI?04进行研究，发现肿瘤血容量、灌注和受体结合内化这三个动态建模参数，可有效区分恶性和良性组织，其中血容量参数的预测能力最强，这与恶性肿瘤通常血管化更好、血容量分数更高的预期相符。该研究凸显了药代动力学建模在提高诊断准确性方面的巨大潜力，通过结合全身 PET 成像和动态建模，能更可靠地识别恶性组织。研究人员还强调，改进成像方案可进一步提升药代动力学建模效果，使该方法在未来临床应用中更具吸引力。

161 Tb和177Lu标记的生长抑素类似物在临床前耐受性的比较

放射性核素铽 - 161（161 Tb）作为镥 - 177（177Lu）替代品的关注度日益提高。161 Tb与177Lu的衰变特性相似，但161 Tb发射的转换电子和俄歇电子，使其在某些方面可能优于177Lu。更换放射性核素可能提高用于靶向放射性核素治疗的生长抑素类似物的治疗效果，体外数据显示161 Tb的剂量反应率更高，其标记的类似物在临床前疗效也更好。

不过，这可能会降低放射性核素治疗的耐受性。Busslinger 团队在小鼠中评估了[161 Tb]Tb?DOTATATE、[161 Tb]Tb?DOTA?LM3以及它们的177Lu标记对应物的临床前耐受性，主要关注血液学毒性，并对其他器官进行了组织病理学评估。结果显示，低剂量<