蛛网膜下腔出血后中枢与全身炎症反应大不同：血浆 IL-6 或是预后关键指标

《Translational Stroke Research》：Distinct Cytokine Responses in Central and Systemic Compartments after Subarachnoid Haemorrhage

为探究蛛网膜下腔出血（SAH）后炎症反应，研究人员对比脑脊液和血浆细胞因子，发现两者反应不同，血浆 IL-6 与预后相关。

　　蛛网膜下腔出血（SAH）是一种极其凶险的脑卒中类型，主要由颅内动脉瘤破裂引发。它如同潜伏在人体中的 “定时炸弹”，一旦爆发，约三分之一的患者会失去生命，而幸存者往往也会面临严重的长期身体、认知及功能障碍，生活质量急剧下降。目前，医学界普遍认为神经炎症在 SAH 后的不良预后中扮演着重要角色，患者血液和脑脊液（CSF）中的细胞因子水平升高与多种不良后果相关，其中白细胞介素 - 6（IL-6）的升高更是备受关注，它与延迟性脑缺血（DCI）紧密相连。然而，以往关于 SAH 后炎症反应的研究存在诸多缺陷，大多样本量小、研究对象局限、检测细胞因子种类有限，且缺乏血浆与脑脊液炎症反应的对比及与预后关系的深入探讨，导致 SAH 后炎症反应的全貌仍不清晰。

在此背景下，来自英国南安普顿大学等机构的研究人员决心深入探索 SAH 后的炎症反应机制。他们开展了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在全面分析 SAH 患者脑脊液和血浆中的细胞因子反应，对比两者的差异，评估其对预后的影响，并明确它们与出血量和世界神经外科医师联盟（WFNS）分级的关系。该研究成果发表在《Translational Stroke Research》杂志上。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是样本采集，从 98 例 SAH 患者和 18 例对照患者获取脑脊液和血浆样本，SAH 患者样本在发病后 7 天（±1 天）采集，部分患者还进行了额外的交替日采样；二是细胞因子分析，利用 Meso Scale Discovery（MSD）Multi-Spot Assay System 对 10 种细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α））进行定量检测；三是临床评估，通过多种指标评估患者的临床状况和预后，如采用改良 Rankin 量表（mRS）和蛛网膜下腔出血结局工具（SAHOT）在不同时间点评估功能结局 。

研究结果如下：

• SAH 患者与对照组对比：SAH 患者脑脊液中所有细胞因子以及血浆中 IL-6 的中位数水平均高于对照组（p<0.001）。其中，脑脊液中 IL-6 升高幅度最大，其次是 IL-8。血浆中仅 IL-4、IL-6、IL-8 和 IL-10（合并好坏分级患者时）升高，TNF-α 降低 。
• 时间进程：脑脊液细胞因子在症状发作后 7 - 11 天出现峰值，而血浆中仅 IL-10 和 IL-6 出现明显峰值，且时间早于脑脊液，分别在发病后 0 天和 3 天 。
• 手术及干预的影响：有外部脑室引流（EVD）的患者，其血浆 IL-6、IL-8 以及脑脊液 IL-1β、IL-4、IL-12 水平更高，但调整 CT 出血量和 / 或 WFNS 分级后，EVD 对细胞因子水平无显著影响。此外，夹闭和栓塞手术以及使用 SFX-01 药物对脑脊液和血浆细胞因子水平均无明显差异。
• 血浆与脑脊液细胞因子相关性：SAH 患者脑脊液细胞因子浓度普遍高于血浆，且两者之间无显著相关性。在脑脊液中，多种细胞因子相互关联；血浆中细胞因子相关性较弱 。
• 与临床严重程度的关系：较差分级的 SAH 患者脑脊液中多数细胞因子水平更高，血浆中 IL-6、IL-8 和 IL-10 水平在较差分级患者中显著升高 。
• 与出血量的关系：脑脊液中 IL-1β、IL-2、IL-8 和 TNF-α 等与出血量相关，而血浆细胞因子与出血量大多无显著关联 。
• 血管痉挛和 DCI：脑脊液细胞因子与第 7 天经颅多普勒（TCD）读数或 DCI 无显著关联；血浆中 IL-1β、IL-6 和 IL-8 与第 7 天 TCD 读数增加相关，IL-6 和 IL-8 与 DCI 相关，但调整出血量和 WFNS 分级后，无细胞因子与 DCI 相关 。
• 功能结局 - 单变量分析：脑脊液中无细胞因子与所有时间点的结局指标均显著相关；血浆中仅 IL-6 与所有结局指标显著相关 。
• 功能结局 - 多变量分析：多变量分析显示，脑脊液中仅第 7 天 IL-8 与 mRS 显著相关；血浆中 IL-6 与所有时间点的所有结局指标均显著相关 。
• 主成分分析（PCA）：脑脊液细胞因子 PCA 确定了 3 个特征值大于 1 的主成分，血浆细胞因子确定了 4 个。仅第一个血浆主成分（主要由 IL-6、IL-8、IL-12、IL-13 和 TNF-α 主导）与长期 mRS 和 SAHOT 评估相关 。
• 中介分析：中介分析表明，WFNS 分级和出血量对结局的影响未被细胞因子或其主成分介导 。

综合研究结果和讨论，该研究揭示了 SAH 后脑脊液和血浆中的炎症反应截然不同。脑脊液中的炎症反应与出血量和患者入院时的神经状况相关，可能由颅内二次过程驱动；血浆中的炎症反应则主要体现在 IL-6 上，且出现更早，与出血严重程度无关。此外，虽然检测了多种细胞因子与结局的关系，但只有血浆 IL-6（在较小程度上还有血浆 IL-8）与结局始终相关。这一发现表明血浆和脑脊液细胞因子不能相互替代，脑脊液细胞因子在第 7 天可能不是预测延迟性脑损伤预后的良好指标，也可能无法作为改善长期结局的治疗靶点。而血浆 IL-6 独立于 WFNS 分级和出血量影响结局，但其作用机制尚不清楚，这为后续研究指明了方向。该研究为深入理解 SAH 后的炎症反应机制提供了重要依据，有助于推动相关治疗策略的发展。