<40 岁卵巢储备功能减退患者的生育新策略：IUI+OS 联合 IVF 疗效更佳

《Reproductive Sciences》：Higher Pregnancy Success Rates in Patients with Diminished Ovarian Reserve?<?40 Years When Initially Treated by Intrauterine Insemination with Mild Ovarian Stimulation Compared to In Vitro Fertilization Alone: A Pilot Study

为探究卵巢储备功能减退（DOR）患者的最佳治疗策略，研究人员开展相关研究，发现 IUI+OS 联合 IVF 临床妊娠率更高，为治疗提供新方向。

　　

卵巢储备功能减退患者生育治疗的新探索

在生育领域，卵巢储备功能减退（Diminished Ovarian Reserve，DOR）是影响女性生育的一大难题。卵巢储备功能，简单来说，就是卵巢内存留卵泡的数量和质量，它直接关系到女性的生殖潜能。随着年龄增长，卵巢储备功能会逐渐下降，但一些女性在较年轻的时候就出现了 DOR，这给她们的生育之路带来了巨大挑战。目前，针对 DOR 患者，还没有一种明确有效的生育策略能显著提高卵巢活性和自然受孕率。

一方面，有人建议直接采用体外受精（In Vitro Fertilization，IVF），认为这样可能缩短受孕时间。然而，DOR 患者对控制性卵巢刺激反应往往不佳，导致获取的卵子数量少、胚胎质量差，着床率和妊娠率也随之降低。另一方面，宫内授精联合卵巢刺激（Intra-uterine Insemination with Ovarian Stimulation，IUI+OS）虽被认为是治疗不明原因不孕或轻度男性不育的有效方法，且并发症风险低、侵入性小，但在 DOR 患者中的应用效果并不明确。因此，哪种治疗方法能让 DOR 患者获得更高的妊娠率，同时降低并发症风险和成本，成为了亟待解决的问题。

为了回答这些问题，来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）、莱顿大学临床流行病学系（Department of Clinical Epidemiology, Leiden University）以及 Reinier de Graaf 医院生殖医学系（Department of Reproductive Medicine, Reinier de Graaf Hospital）的研究人员开展了一项回顾性队列研究。

研究人员从 2012 年 1 月至 2018 年 12 月，选取了两所医院门诊中年龄小于 40 岁、患有特发性 DOR 的女性作为研究对象。研究的主要结局指标是临床妊娠（定义为在妊娠 6 - 8 周经阴道超声检查发现孕囊），次要结局指标包括持续妊娠（妊娠超过 12 周）、活产（妊娠 24 周后分娩出一个或多个活婴）、受孕时间以及妊娠相关并发症。

研究人员运用了多种技术方法。首先，通过回顾性收集电子病历中的数据，建立了研究队列。在统计分析时，使用 SPSS Statistics 25 和 R 软件（版本 4.2.0）进行数据分析，包括非配对 t 检验、卡方检验、Kaplan Meier 曲线和 Log Rank 检验等。为了校正混杂因素，还进行了工具变量分析（Instrumental Variable Analysis，IV-analysis），该分析将治疗中心作为工具变量，通过两步线性回归评估不同治疗方案的效果。

研究结果如下：

1. 基线特征：共纳入 135 名患者，其中 73 名来自中心 1，62 名来自中心 2。除社会经济地位外，两组患者在年龄、不孕时间、身体质量指数（BMI）、吸烟情况、激素水平等方面无显著差异12。
2. 治疗方案：中心 1 中 72.6%（53 名）的女性接受治疗方案 A（IUI+OS，若 6 个周期未成功则进行 IVF），中心 2 中 30.6%（19 名）的女性接受该方案，差异显著。在卵巢刺激药物使用上，方案 A 主要使用抗雌激素（如克罗米芬柠檬酸盐）或重组卵泡刺激素（rec-FSH）；方案 B 中，中心 1 主要使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，中心 2 主要使用 GnRH 激动剂34。
3. 主要结局：中心 1 中 61.6%（45/73）的女性在 24 个月内实现临床妊娠，中心 2 中这一比例为 41.9%（26/62），差异有统计学意义（差值 19.7%，95% 置信区间 3.1% - 36.3%，p=0.02）。IV 分析显示，与方案 B 相比，方案 A 使临床妊娠率提高了 46.9%5。
4. 次要结局：中心 1 持续妊娠率为 50.7%（37/73），中心 2 为 40.3%（25/62）；中心 1 活产率为 50.7%（37/73），中心 2 为 35.5%（22/62）。虽然差异未达到统计学意义，但方案 A 在持续妊娠率和活产率上呈现出更高的趋势。此外，中心 1 患者首次临床妊娠时间更短，10 个月时 50% 的女性实现首次临床妊娠，而中心 2 在 24 个月随访期内仅 41.9% 的女性受孕67。
5. 妊娠并发症：中心 1 生化妊娠女性中早期流产率为 23.9%（11/46），中心 2 为 45.2%（14/31），差异有统计学意义（差值 21.3%，95% 置信区间 - 5.8% - 20.8%）。其他妊娠相关并发症和新生儿结局在两组间无显著差异8。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明对于年龄 < 40 岁的 DOR 患者，IUI+OS 联合 IVF 治疗相比单纯 IVF，有更高的临床妊娠成功率，持续妊娠和活产率也呈现出更高的趋势，且早期流产率更低。然而，研究也存在局限性，如观察性研究设计可能存在指示性混杂偏倚，尽管 IV 分析能在一定程度上减少这种偏倚，但仍需满足一些假设条件。未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来进一步验证这些结果，同时考虑流产率、成本效益和心理影响等因素。此外，还需要统一 DOR 的定义，以提高研究结果的普遍性。该研究为 DOR 患者的生育治疗提供了新的思路和方向，具有重要的临床意义。