雌激素非依赖通路新解：GPER1与 ACACB 在颅内动脉瘤及血管内皮细胞衰老中的关键作用及治疗新策略

《Neurosurgical Review》：GPER1/ACACB are potential target genes associated with intracranial aneurysm and vascular endothelial cell senescence

为探究颅内动脉瘤（IAs）与血管内皮细胞衰老（VECS）相关机制，研究人员整合多个数据集开展研究。结果发现 452 个显著下调基因，GPER1在两者中均下调，还确定了潜在治疗药物。这为 IA 及相关血管疾病治疗提供新方向。

　　颅内动脉瘤（IAs）在绝经后女性中的发病率显著高于男性和绝经前女性，这一差异以往被认为与雌激素水平下降有关。然而，新证据表明，雌激素受体（ERs），包括 ERα、ERβ 和 GPER₁，在血管组织中的表达和功能作用可能涉及血管衰老及相关疾病的雌激素非依赖通路。研究人员从基因表达综合数据库（GEO）中整合了三个 IAs 数据集（GSE75436、GSE122897、GSE54083）和两个血管内皮细胞衰老（VECS）数据集（GSE214476、GSE102397），采用综合生物信息学方法来研究这一假设并确定共同的分子机制。这项跨疾病差异表达分析确定了 452 个显著下调的基因，表明 IAs 和 VECS 存在保守的致病途径。在雌激素受体中，GPER₁在这两种情况下均独特地下调。随后的加权基因共表达网络分析和模块聚类显示，ACACB 是与 GPER₁共表达的枢纽基因，且与 IAs 和 VECS 的进展呈负相关。体外验证证实，在 VECS 过程中 GPER₁表达降低，沉默 GPER₁会降低 ACACB 表达并加速内皮细胞衰老，这支持了其在血管稳态中不依赖雌激素的作用。计算药理学筛选进一步确定 PD0325901、SCH772984 和司美替尼（selumetinib）为同时靶向 GPER₁和 ACACB 的潜在治疗药物，提供了一种双通路治疗策略。确定 GPER₁和 ACACB 为与 IAs 和 VECS 相关的潜在靶基因，为开发规避激素依赖的疗法提供了框架，满足了 IAs 和年龄相关血管疾病治疗中尚未满足的需求。