氯波必利对人心脏 5-HT4受体的作用：新发现与潜在临床意义

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Clebopride stimulates 5-HT4-serotonin receptors in the human atrium

为探究氯波必利对人心脏 5-HT4受体的作用，研究人员用转基因小鼠及人心脏组织研究，发现其兼具激动和拮抗作用，对研究心脏药物作用有重要意义。

　　在人体的心脏中，存在着一些神秘的 “开关”，它们掌控着心脏的收缩和跳动，这些 “开关” 就是各种受体。5 - 羟色胺 4（5-HT₄）受体便是其中之一。5-HT₄受体在心脏功能的调节中扮演着重要角色，它与心脏收缩力和心率的变化密切相关。

而氯波必利（Clebopride），作为一种已被批准用于治疗胃肠道疾病的药物，其在心脏方面的作用却一直不为人知。以往研究发现，氯波必利在结构上与胃复安（Metoclopramide）相似，且能与 5-HT₄受体以及多巴胺 D₂受体结合，但其对心脏 5-HT₄受体的具体作用机制尚不明确。

为了解开这个谜团，来自马丁路德大学哈雷 - 维滕贝格医学院（Martin Luther University Halle-Wittenberg）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用转基因小鼠（5-HT₄-TG），这些小鼠心脏特异性过表达人 5-HT₄受体，为研究提供了良好的动物模型；同时，获取成人冠心病患者心脏手术中的人右心房组织（HAP），直接对人体心脏组织进行研究。通过对这些样本进行电刺激，观察心脏组织的收缩力和心率变化，以此来探究氯波必利的作用。

在研究结果方面：

• 对转基因小鼠心房的影响：在转基因小鼠的左心房（LA）实验中，氯波必利能够增强其收缩力（FOC），且这种增强作用具有时间和浓度依赖性。然而，在野生型（WT）小鼠的左心房中，氯波必利却无法增强收缩力。在右心房（RA）实验中，氯波必利可使转基因小鼠的右心房跳动频率增加，而对野生型小鼠右心房跳动频率无影响。并且，5-HT₄受体拮抗剂 GR125487 能够减弱氯波必利对转基因小鼠心房的这些作用。
• 对人右心房组织的影响：在人右心房组织实验中，单独使用氯波必利（最高至 10μM）无法增强收缩力，但在磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制剂西洛酰胺（cilostamide）存在的情况下，氯波必利可增强收缩力，且 GR125487 能够减弱这种增强作用。此外，当用 1μM 血清素（serotonin）提高人右心房组织收缩力后，再加入 10μM 氯波必利，会使收缩力降低。

研究结论和讨论部分表明，氯波必利在人心脏中可作为 5-HT₄受体的部分激动剂发挥作用。它既能像激动剂一样增强心脏收缩力和跳动频率，又能像拮抗剂一样对抗血清素的正性肌力作用。这一发现具有重要意义，它揭示了氯波必利在心脏方面的新作用机制，为进一步研究胃肠道药物对心脏的影响提供了重要依据。同时，由于氯波必利在一些国家用于治疗胃肠道疾病，其对心脏的潜在影响不容忽视。虽然它可能通过刺激 5-HT₄受体对心脏产生一定益处，如增强心房收缩力，但也可能引发心律失常等不良后果。未来需要更多临床研究来深入探讨其在人体中的安全性和有效性，以便更合理地使用该药物，为患者带来更好的治疗效果，同时避免潜在的心脏风险。