综述：膀胱癌（BCa）中环状 RNA（circRNAs）在化疗耐药中的调控作用及作为治疗靶点的潜力

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Circular RNAs: driving forces behind chemoresistance and immune evasion in bladder cancer

该综述聚焦膀胱癌（BCa）化疗耐药，探讨 circRNAs 作用及靶点潜力，助力新疗法开发。

　　

膀胱癌（BCa）中环状 RNA（circRNAs）在化疗耐药中的调控作用及作为治疗靶点的潜力

膀胱癌（Bladder cancer，BCa）是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其临床特征十分棘手，具有频繁复发和对化疗药物产生耐药性的特点，尤其是对顺铂（cisplatin）和吉西他滨（gemcitabine）这类标准治疗药物 。尽管化疗耐药问题对 BCa 的治疗效果影响重大，但目前其背后的分子机制却尚未完全明晰。这一知识空白严重阻碍了针对 BCa 化疗耐药的有效治疗策略的开发。

近年来，环状 RNA（circular RNAs，circRNAs）作为一类新型的非编码 RNA，在肿瘤生物学领域引起了广泛关注。越来越多的研究表明，circRNAs 在癌症的发生、发展以及对化疗药物的敏感性或耐药性方面发挥着关键作用。circRNAs 具有独特的环形结构，使其相较于线性 RNA 更加稳定，这一特性赋予了它们在细胞内执行多种重要调控功能的潜力。

circRNAs 主要通过两种关键机制参与对基因表达的调控，进而影响 BCa 的化疗耐药性。第一种机制是作为 miRNA 海绵发挥作用。miRNA 是一类内源性的非编码小分子 RNA，它们通过与靶 mRNA 的互补配对结合，抑制 mRNA 的翻译过程或者促使其降解，从而调控基因的表达水平。circRNAs 含有多个与 miRNA 互补结合的位点，能够竞争性地结合 miRNA，减少 miRNA 与靶 mRNA 的相互作用，进而间接上调靶基因的表达。例如，某些 circRNAs 可以作为特定 miRNA 的海绵，解除 miRNA 对促癌基因的抑制，导致癌细胞的增殖、侵袭和转移能力增强，同时也会使癌细胞对化疗药物产生耐药性。

第二种机制是作为蛋白隔离物。circRNAs 可以与特定的蛋白质结合，改变蛋白质的定位、活性或者稳定性，从而影响相关信号通路的激活或抑制。在 BCa 中，这种蛋白 - circRNA 相互作用可能导致细胞内与化疗耐药相关的信号通路发生改变。比如，circRNAs 与某些参与 DNA 损伤修复、细胞凋亡抑制或者药物外排泵调节的蛋白质结合后，会增强癌细胞对化疗药物的耐受性，使得化疗效果大打折扣。

在顺铂和吉西他滨耐药方面，circRNAs 的调控作用尤为显著。顺铂通过与癌细胞的 DNA 结合，形成 DNA - 铂加合物，干扰 DNA 的复制和转录过程，从而诱导癌细胞凋亡。然而，在耐药的 BCa 细胞中，circRNAs 的异常表达会干扰顺铂的作用机制。一些 circRNAs 可以通过调控 miRNA - 靶基因轴，激活与 DNA 损伤修复相关的信号通路，使癌细胞能够更有效地修复顺铂造成的 DNA 损伤，从而逃避顺铂诱导的凋亡，导致耐药性的产生。

吉西他滨作为另一种常用的化疗药物，主要通过抑制 DNA 合成来发挥抗癌作用。circRNAs 同样参与了吉西他滨耐药的调控过程。部分 circRNAs 可以调节癌细胞内与吉西他滨代谢、转运以及细胞周期调控相关的基因表达。比如，circRNAs 可能通过调节吉西他滨转运蛋白的表达水平，影响癌细胞对吉西他滨的摄取效率；或者通过调控细胞周期相关蛋白，使癌细胞能够绕过吉西他滨诱导的细胞周期阻滞，继续进行增殖，最终导致吉西他滨耐药。

值得注意的是，化疗耐药与肿瘤免疫逃逸之间存在着密切的联系，并且这一联系会显著影响肿瘤微环境（tumor microenvironment）。当癌细胞对化疗药物产生耐药性后，它们会发生一系列变化，这些变化有助于癌细胞逃避免疫系统的监视和攻击。一方面，耐药癌细胞可能会下调细胞表面的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子表达，减少抗原呈递，使得免疫系统难以识别癌细胞。另一方面，耐药癌细胞会分泌多种细胞因子和趋化因子，改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能。例如，它们可能吸引更多的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs）和髓源性抑制细胞（myeloid - derived suppressor cells，MDSCs）进入肿瘤微环境，同时抑制免疫激活细胞，如细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）和自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）的功能，从而营造一个有利于肿瘤生长和存活的免疫抑制微环境。

circRNAs 在这一过程中也发挥着不可忽视的作用。一些 circRNAs 可以通过调控免疫相关基因的表达，影响肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用。例如，circRNAs 可能通过调节癌细胞表面免疫检查点蛋白的表达，影响免疫系统对癌细胞的攻击效果。当 circRNAs 促进免疫检查点蛋白的表达时，免疫细胞的活性会受到抑制，从而帮助癌细胞实现免疫逃逸。

从治疗靶点的角度来看，circRNAs 具有巨大的潜力。由于 circRNAs 在 BCa 化疗耐药和肿瘤免疫逃逸中的关键调控作用，针对 circRNAs 开发靶向治疗策略有望克服 BCa 的治疗耐药问题，提高患者的生存率。目前，已经有一些研究尝试通过干扰 circRNAs 的表达或者阻断 circRNAs 与 miRNA、蛋白质的相互作用来逆转癌细胞的耐药性。例如，利用 RNA 干扰（RNA interference，RNAi）技术设计针对特定 circRNAs 的小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA），可以有效降低 circRNAs 的表达水平，恢复癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，基于核酸适配体技术开发能够特异性结合 circRNAs 的分子，阻断其与 miRNA 或蛋白质的相互作用，也是一种具有前景的治疗策略。

然而，将 circRNAs 作为治疗靶点应用于临床实践仍面临诸多挑战。首先，circRNAs 在不同个体和肿瘤组织中的表达谱存在差异，这就需要开发个性化的诊断和治疗方法，以确保针对 circRNAs 的治疗能够精准地作用于每个患者的肿瘤细胞。其次，如何高效地将治疗性核酸（如 siRNA）递送至肿瘤细胞内，同时避免对正常细胞产生毒副作用，是目前亟待解决的技术难题。此外，circRNAs 与其他生物分子之间的相互作用复杂多样，对这些相互作用的深入理解还需要进一步的研究。

综上所述，circRNAs 在膀胱癌化疗耐药和肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键的调控作用，它们作为潜在的治疗靶点为克服 BCa 的治疗耐药问题提供了新的思路。尽管目前将 circRNAs 转化为临床治疗手段仍面临诸多挑战，但随着对 circRNAs 生物学功能的深入研究以及相关技术的不断发展，相信在未来，针对 circRNAs 的靶向治疗将为膀胱癌患者带来新的希望，推动膀胱癌治疗领域的创新和进步。