GPR30：蛛网膜下腔出血（SAH）后神经元凋亡调控新靶点及潜在治疗新方向

《Molecular Neurobiology》：GPR30 Inhibits Neuronal Apoptosis After Subarachnoid Hemorrhage by Activating the Wnt/β-Catenin Pathway in a m6A-dependent Manner

为探究 SAH 后神经元凋亡机制，研究人员开展 GPR30 相关研究，发现其经 METTL14 及 Wnt/β-catenin 通路抑制凋亡，意义重大。

　　神经元凋亡与蛛网膜下腔出血（SAH）后的早期脑损伤相关。本研究探究了 G 蛋白偶联受体 30（GPR30）对 SAH 后神经元凋亡、甲基转移酶样蛋白 14（METTL14）表达以及 Wnt/β- 连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路的调节作用。在体外神经元和体内大鼠中构建了 SAH 模型。研究发现，在氧合血红蛋白（OxyHB）刺激的神经元和 SAH 大鼠脑组织中，GPR30 蛋白表达下调。GPR30 激动剂 G1 降低了 OxyHB 刺激的神经元中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平和细胞凋亡。G1 增加了 OxyHB 刺激的神经元中的 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）水平，提高了 METTL14 和 B 细胞淋巴瘤 - 2（Bcl-2）的表达，降低了半胱天冬酶 - 3（Caspase-3）和 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bax）的水平。GPR30 抑制剂 G15 的作用与 G1 相反。METTL14 过表达增加了 OxyHB 刺激的神经元中的 m⁶A 水平，提高了 METTL14、无翅型 MMTV 整合位点家族成员 1（Wnt1）、β-catenin 和 Bcl-2 的表达，降低了 Caspase-3 和 Bax 的水平，并抑制了细胞凋亡。Wnt 抑制剂 IWR-1 消除了 METTL14 过表达对 OxyHB 刺激神经元的影响。在体内实验中，结果显示 G1 降低了改良神经功能缺损评分（mNSS）、脑水肿评分以及 Caspase-3、白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、Bax 和磷酸化 β-catenin（p-β-catenin）的表达，抑制了细胞凋亡和一氧化氮的产生，同时提高了 GPR30、干扰素 -γ（IFN-γ）、转化生长因子 -β1（TGF-β1）、METTL14、Wnt1 和 β-catenin 的表达。G15 的作用与 G1 相反。在 SAH 模型大鼠中，敲低 METTL14 消除了 G1 的作用。研究结果表明，GPR30 通过调节 Wnt/β-catenin 通路和 METTL14 介导的 m⁶A 修饰来抑制 SAH 后的神经元凋亡，为 SAH 提供了一个新的治疗靶点。