系统炎症反应标志物显著提升肝细胞癌预后模型判别力：为精准诊疗带来新契机

《Hepatology International》：Systemic inflammatory response markers improve the discrimination for prognostic model in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）预后评估困难，为优化治疗策略，意大利相关研究人员开展了中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）及其组合（CNP）预测 HCC 患者生存情况的研究。结果显示三者可预测总生存期（OS），CNP 能提升模型预测准确性，对 HCC 预后评估意义重大。

　　在全球范围内，癌症的阴影始终笼罩着人类健康，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）更是其中的 “狠角色”。它是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大主因，发病率与死亡率高度重叠，每年约有 830,000 人因它失去生命。这背后的 “元凶” 主要是诊断不及时以及高复发率。

对于 HCC 患者而言，准确评估预后极为关键，这关乎治疗策略的优化和最终的治疗效果。然而，HCC 就像一个 “狡猾的敌人”，它常潜伏在已有的肝脏疾病（主要是肝硬化）中，使得患者面临着癌症进展和肝功能失代偿的双重威胁，死亡风险的分层评估变得困难重重。

过去 20 年，虽然出现了不少预后系统，大多基于肿瘤负荷、剩余肝功能和一般临床状况等公认的生存相关因素，但这些系统中仅包含甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）这一种血清生物标志物，且 AFP 作为预后指标的准确性欠佳。近年来，系统炎症反应（Systemic Inflammatory Response，SIR）在肝硬化和多种癌症的发生发展中扮演的重要角色逐渐被发现，其中，循环 SIR 标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte Ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（Platelet-to-lymphocyte Ratio，PLR）及其组合（Combined NLR-PLR，CNP），能反映肿瘤炎症与抗肿瘤免疫反应的平衡，在多种癌症预后评估中展现出潜力。不过，它们在 HCC 患者中的临床实用性仍存在争议。

为了进一步探究这些生物标志物在 HCC 患者预后评估中的价值，意大利的研究人员基于意大利肝癌（ITA.LI.CA）数据库开展了相关研究，其研究成果发表在《Hepatology International》上。

研究人员从 ITA.LI.CA 数据库中筛选出 2000 年 1 月至 2022 年 12 月期间首次确诊且未接受过治疗的 HCC 患者数据，排除合并严重并发症和数据不完整的病例，最终确定了 1,043 例患者作为训练队列（2000 年 1 月 - 2018 年 12 月），1,243 例患者作为验证队列（2019 年 1 月 - 2022 年 12 月）。

研究中，NLR 通过绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数得出，PLR 由绝对血小板计数除以绝对淋巴细胞计数计算而来。HCC 的诊断依据当时的指南，通过组织学或影像学标准确认，并依据巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）和 ITA.LI.CA 分期系统进行分期。治疗方式依据 BCLC 标准选择，包括肝移植（Liver Transplantation，LT）、肝切除术（Liver Resection，LR）、经皮射频消融或其他消融技术（Ablation，ABL）、经动脉化疗栓塞 / 栓塞或放射性栓塞（Intra-arterial Therapies，IAT）、全身治疗（主要是索拉非尼，Sorafenib，SOR）和最佳支持治疗（Best Supportive Care，BSC）。总生存期（Overall Survival，OS）定义为从治疗到死亡、最后一次随访或数据截止的时间；无复发生存期（Recurrence-free Survival，RFS）是指从治疗到首次疾病复发的时间，排除治疗后 3 个月内发现的 HCC 病例，在接受潜在治愈性治疗（LT、LR 和 ABL）的患者亚组中评估。

在统计分析方面，研究人员运用了多种方法。连续变量根据分布情况采用均值和标准差或中位数和四分位数间距描述，差异比较使用 Student’s t 检验和 Mann–Whitney U 检验；分类变量以病例数和百分比呈现，差异比较采用卡方检验。通过直方图描述 NLR 和 PLR 的分布，用散点图和 Spearman 相关系数分析生物标志物之间的相关性。利用 Cox 比例风险模型检验 NLR 和 PLR 对 OS 和 RFS 的预后作用，在单变量分析中分别将它们作为连续变量和分类变量进行检验，多变量分析则纳入年龄、AFP、BCLC 分期和 Child–Pugh 评分等协变量。为评估 SIR 生物标志物的增量临床价值和判别特性，研究人员使用 C 统计量和综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement，IDI）比较包含和不包含生物标志物的模型。

研究结果显示，纳入研究的 2,286 例患者中，训练队列和验证队列患者的基线特征存在一定差异。NLR 和 PLR 的中位数分别为 2.22（IQR 1.63 - 3.18）和 87（IQR 58 - 124），二者呈正相关（rho = 0.56），且均与临床预后因素相关，如 PLR 与年龄、AFP 水平有关，NLR 与 Child–Pugh 评分相关，二者都与 BCLC 分期相关。

通过分数多项式分析发现，NLR 与 OS 呈对数函数关系，PLR 与 OS 呈线性关系。训练队列中 NLR 和 PLR 的最佳临界值分别为 1.45 和 188。在单变量和多变量模型中，NLR 和 PLR 均是 OS 的独立预后因素，即使经过收缩调整，NLR > 1.45 和 PLR > 188 仍与 OS 显著相关。将 NLR 和 PLR 组合成 CNP 后，CNP 也能有效对患者进行预后分层，CNP = 2 组患者的中位 OS 明显低于 CNP = 1 组和 CNP = 0 组。

在判别特性方面，与仅包含传统预后因素的基本模型相比，添加 CNP 的模型 IDI 值显著提高（1.3%，p = 0.04），表明 CNP 能显著增强模型预测 OS 的能力。然而，在复发分析中，对接受潜在治愈性治疗的 571 例患者进行研究发现，NLR、PLR 和 CNP 与 RFS 均无显著关联。

这项研究表明，NLR、PLR 和 CNP 是 HCC 患者预后的可靠预测指标，能增强传统预后模型的准确性。由于这些生物标志物具有非侵入性、易检测、可重复和成本低的优势，有望成为改善 HCC 患者预后预测的有力工具。不过，研究也存在一定局限性，如回顾性研究可能存在选择偏倚，缺乏外部验证，且部分因素可能影响 NLR 和 PLR 的测量结果。未来还需要前瞻性、大样本的研究进行外部验证，以推动这些生物标志物在临床实践中的常规应用。