综述：中国放射性碘难治性分化型甲状腺癌管理指南（2025 版）

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Chinese management guidelines for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer (2025 edition)

该指南针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），提供诊断、治疗及监测的全面指导。

　　### 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）概述
在局部晚期和转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者中，高达三分之二最终会发展为放射性碘难治性或抵抗性 DTC（RAIR-DTC）。这类患者病情通常进展迅速，预后较差。在中国，对 RAIR-DTC 的管理存在异质性和不均衡的情况，这也是中国患者生存率相对美国较低的主要原因。

2019 年，中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专家委员会等多个学会联合发布了首个 RAIR-DTC 诊疗共识，推动了国内 RAIR-DTC 的规范化管理。此后，分子生物学技术的进步促进了 RAIR-DTC 的分子靶向治疗，但也带来了新的挑战，如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的使用时机、优先级以及耐药问题。为应对这些进展和挑战，多个学会的专家基于新的研究证据，制定了本指南，旨在为临床医生、研究人员、患者和卫生政策制定者提供最新的证据和建议，进一步规范 RAIR-DTC 的临床诊疗。

RAIR-DTC 的定义

RAIR-DTC 的定义是在排除甲状腺残留、促甲状腺激素（TSH）刺激不足和体内稳定碘水平过高等影响131I全身扫描（131I-WBS）反映病灶摄碘能力的因素后，满足以下两种情况之一：一是所有已知的 DTC 病灶均表现为无摄碘能力；二是部分或所有病灶有摄碘能力，但在放射性碘治疗（RAIT）后 1 年内疾病进展。疾病进展的特征包括甲状腺球蛋白（Tg）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平升高、持续性病灶增大或出现新病灶、先前疾病相关症状恶化、出现新的疾病相关症状或疾病相关死亡。

RAIR-DTC 的预测与识别

1. 分子检测：目前尚未发现 RAIR-DTC 特异性的组织病理学特征，其分类依赖于对肿瘤起源、形态、分化和生物学行为的综合评估。世界卫生组织（WHO）甲状腺肿瘤分类第 5 版整合了形态学、突变和转录组特征，提出了RAS样和BRAF样肿瘤。其中，BRAF样肿瘤更易发生去分化，与 RAIR 关联更强。分化型高级别甲状腺癌（DHGTC）和低分化 DTC（PDTC）约占 RAIR-DTC 的 50%，它们通常由 DTC 经过多步骤遗传过程演变而来，涉及早期驱动基因变异如BRAF、RAS或基因融合（常为RET或NTRK3），随后出现如TERT启动子、TP53和PIK3CA等二次突变及其他晚期分子事件。TERT启动子、PLEKHS1启动子和TP53突变或 9q 缺失与 RAIR 相关。因此，推荐对所有 DTC 进行分子检测，尤其是 DHGTC 和 PDTC，以指导 RAIR 的预测和后续治疗管理。
2. 血清学检测：血清 Tg 是监测远处转移性 DTC 患者临床结局的有效指标。研究报道，RAIT 后 Tg 水平升高可能提示进展为 RAIR-DTC 的可能性。由于 TgAb 会干扰体内血清 Tg 的测量，因此应同时检测 Tg 和 TgAb。RAIT 后 Tg 无明显下降可能提示存在 RAIR 的可能性。
3. 超声、CT 和 MRI 检查：超声、CT 和 MRI 虽缺乏特异性，但常用于评估局部或远处病灶的进展和治疗反应，能反映病灶大小、数量、范围以及与邻近重要器官的关系，对确定有摄碘但结构进展的 RAIR-DTC 患者尤为有用。超声是评估甲状腺床和颈部淋巴结病灶的主要手段，但受操作者经验影响较大。CT 或 MRI 可补充超声的不足，反映广泛的淋巴结受累和甲状腺外侵犯。胸部 CT 是评估肺转移的首选影像学方法，MRI 在评估 RAIR-DTC 中枢神经系统转移方面具有独特优势，CT 和 MRI 均可用于评估纵隔、腹部和骨转移。
4. 核医学分子成像：131I-WBS SPECT/CT 对 DTC 的 RAIT 前后评估、准确分期、临床决策和预后预测至关重要。DTC 病灶的分化程度越低，侵袭性越强，摄碘能力越低，无氧糖酵解越高，导致摄碘能力与18F-FDG 亲和力呈负相关，即 “翻转” 现象。对于131I-WBS 阴性（诊断性 WBS 在给予 3 - 5mCi 后 48h 内或治疗后 WBS 在给予 100 - 200mCi 的 RAI 治疗剂量后 5 - 7 天未观察到远处转移病灶摄取131I）且刺激后 Tg 水平 > 10ng/mL 的患者，可考虑使用18F-FDG PET/CT 来识别 RAIR-DTC 病灶，它与131I-WBS SPECT/CT 结合可全面评估肿瘤负荷。除18F-FDG PET/CT 外，新兴的分子放射性示踪剂也越来越多地用于检测 RAIR-DTC。在18F-FDG PET/CT 结果阴性的情况下，整合素受体靶向的 RGD PET、前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的68Ga-PSMA PET 和成纤维细胞激活蛋白（FAP）抑制剂成像可能有助于检测 RAIR-DTC 病灶，并为后续 PSMA 靶向的放射性核素治疗（如177Lu-PSMA）提供额外指导。此外，近期研究表明，放射性同位素标记的生长抑素受体（SSTR）类似物如68Ga-DOTATATE 或 - DOTANOC 以及新型氨基酸转运体靶向探针18F-FGln PET 反映谷氨酰胺代谢，在18F-FDG 成像阴性时也可能作为补充成像方式。

RAIR-DTC 的综合管理

1. 治疗前临床评估：RAIR-DTC 患者的病程各异，需要定期进行全面评估，以制定个体化治疗决策。临床评估主要包括以下因素：
   • 肿瘤负荷：对于低肿瘤负荷（直径≤1cm）且疾病稳定或缓慢进展的患者，建议在 TSH 抑制或亚抑制治疗下进行积极监测；对于高肿瘤负荷（单个病灶直径 > 1 - 2cm 或靶病灶直径总和≥4cm）的患者，建议综合考虑后进行个体化管理。
   • 肿瘤进展速度：对于无可测量病灶的患者，血清 Tg 倍增时间（Tg-DT）可间接反映肿瘤进展速度，Tg-DT<1 年通常表明肿瘤生长迅速；对于有可测量病灶的患者，肿瘤体积倍增时间（TV-DT）可从三维角度评估进展速度，TV-DT<1 年通常提示预后较差。因此，对于 1 年内疾病进展的患者，建议积极治疗；对于病情稳定的患者，可定期（每 3 - 12 个月）随访。
   • 转移病灶的位置和数量：对于转移灶较少或寡转移集中在单个器官的患者，可根据具体病灶位置进行相应的局部治疗；对于多个病灶或多个器官受累且无法进行局部干预的患者，应考虑系统治疗。对于一些特殊情况，如承重骨转移或孤立性脑转移，建议优先进行局部治疗。
   • 伴随症状：当伴有肿瘤相关症状时，主要建议积极进行系统治疗；如果存在局部并发症的高风险，则应先进行局部治疗。
   
   
2. TSH 抑制治疗下的积极监测：TSH 抑制治疗下的积极监测通常适用于无症状的不可切除转移性疾病、低肿瘤负荷、疾病稳定或轻微进展、短期内不太可能发展为快速进展性疾病且疾病负担无不良影响的患者。回顾性研究显示，非摄碘性肺转移的乳头状甲状腺癌（PTC）患者在单纯 TSH 抑制治疗期间，Tg 中位变化率为 0.03ng/mL/ 月，无进展生存期（PFS）中位数达到 54.4 个月。同时，一些研究认为，过度的 TSH 抑制对改善高危 DTC 患者的结局可能并非必要，还可能增加心脏和骨骼相关风险。在这种情况下，亚抑制 TSH 治疗（0.1 - 0.5mIU/L）可能更合适。对于 RAIR-DTC 病情稳定或轻微进展的患者，建议在 TSH 抑制治疗下进行积极监测。
3. 局部治疗
   • 局部治疗的适应证和主要策略：复发性或转移性 RAIR-DTC 的局部治疗适应证主要包括呼吸道梗阻、胃肠道梗阻或出血、中枢神经系统侵犯或压迫、有症状的骨转移或无症状的承重骨转移、孤立性远处转移以及其他具有临床显著症状或侵犯重要部位可能导致重大风险的情况。局部治疗包括手术切除、外照射、消融、125I粒子植入等。手术治疗应优先考虑，对于涉及重要结构（如气管、食管、颈总动脉）的复发病灶，建议多学科讨论协作以确保患者安全。对于拒绝手术和不适合再次手术的患者，可考虑其他治疗方式，这些治疗方式可单独或联合使用。
   • 手术治疗：在评估和决定 RAIR-DTC 的手术治疗时，需区分两种情况：一是初次 RAIT 后在131I-WBS 上发现非摄碘性局部或远处转移病灶且存在手术适应证的患者，应积极手术；二是接受过多种综合治疗（包括多次 RAIT）的患者，是否手术切除复发性 / 转移性病灶以及选择合适的手术方式，需要进行全面评估和谨慎决策，通常需要多学科讨论，主要目的是缓解危及生命的情况并延长总生存期（OS）。对于存在严重威胁生命的病灶但无法立即手术的患者，使用靶向药物进行转化治疗是一种潜在策略。
   • 外照射放疗（EBRT）：EBRT 是局部控制 RAIR-DTC 的有价值治疗选择，主要推荐用于无法手术切除的复发性或转移性病灶或术后有肉眼或显微镜下残留的患者。对于脑或骨转移患者，尤其是伴有局部疼痛或压迫的患者，EBRT 是首选的局部治疗方法。通常优先选择调强放疗（IMRT）和立体定向体部放疗（SBRT）等精确放疗技术，质子或重离子放疗可通过 “布拉格峰” 进一步提高疗效。常规分割或大分割放疗均可采用，大分割放疗具有显著的生物学和经济优势。
   • 消融治疗：消融治疗主要适用于无法手术切除的复发性或转移性 RAIR-DTC、侵犯关键结构（如气管、食管、血管、神经）以及一般情况较差无法耐受手术（如严重慢性合并症、无法耐受麻醉）的患者。在进行消融治疗时，应根据病灶大小选择固定电极或移动射击技术；对于邻近关键颈部结构的病灶，需要进行液体隔离以提高安全性；消融后应立即进行超声造影（CEUS）以测量消融体积。
   • 放射性125I粒子植入：放射性125I粒子植入通常通过影像引导经皮穿刺进行。根据有限的研究证据，125I粒子植入可用于不可切除的颈部淋巴结或软组织转移的 RAIR-DTC 患者以及有症状的骨转移患者。为确保125I粒子植入的规范化操作，需要多学科协作，在超声、CT 或 MRI 引导下进行；术前应根据治疗计划系统（TPS）制定计划；术后应验证治疗剂量学。
   
   
4. 系统治疗
   • 系统治疗的适应证和常用策略：对于有症状或快速进展的多器官受累的 RAIR-DTC 患者或局部治疗无法挽救病灶的患者，系统治疗是常用的方法。TKIs 是 RAIR-DTC 的标准一线治疗药物。然而，在中国患者中，二线治疗尚无标准选择，尽管卡博替尼在其他国家已获得监管批准。在这种情况下，根据现有证据，可使用一线未使用过的同类药物。由于其良好的疗效和安全性，对于存在RET或 TRK 融合的患者，主要推荐使用特定的RET或 TRK 抑制剂。对于免疫治疗，除少数肿瘤突变负荷高（TMB-H）的患者外，证据不足以支持其在 RAIR-DTC 中的应用。
   • 化疗：化疗仅作为其他治疗或临床试验无效的姑息治疗方法，因为其在 RAIR-DTC 中的疗效有限。阿霉素是美国食品药品监督管理局批准的唯一化疗药物。近年来，负载阿霉素的纳米颗粒有望通过增加在肿瘤部位的选择性积累和滞留来提高化疗疗效。
   • 靶向治疗
     • 治疗前评估和靶向治疗时机：在对 RAIR-DTC 患者启动靶向治疗前，应进行全面评估，包括患者的一般状况、合并症、症状和体征、肿瘤位置和负荷、进展速度等。启动靶向治疗的时机仍存在争议，因为缺乏证据，且 RAIR-DTC 的分子机制、临床特征和自然病程存在异质性。一些研究发现，年龄、病理类型、肺转移大小、肿瘤位置、中性粒细胞与淋巴细胞比值、肿瘤相关症状、基线肿瘤负荷和 TV-DT 等因素可能与靶向治疗的疗效相关，提示将这些因素纳入决策的重要性。整合这些因素建立评分系统将有助于精确确定靶向治疗的启动时机，但仍需进一步研究。对于影像学快速进展（1 年内）的患者，应考虑靶向治疗；可考虑进行基因检测以识别特定的基因突变或融合，指导靶向药物的选择。
     • 多靶点 TKIs 的临床获益：多靶点 TKIs 在治疗 RAIR-DTC 中发挥重要作用，如仑伐替尼、安罗替尼和多纳非尼等。这些药物在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面表现出一定的优势，但除阿帕替尼外，大多数 TKIs 在改善总生存期（OS）方面未显示出明显益处。
     • 特定靶向药物的临床获益：临床上可获得的特定靶向药物，如普拉替尼、塞尔帕替尼、达拉非尼等，已显示出较好的疗效和较低的不良反应发生率，成为 RAIR-DTC 新的靶向治疗选择。
     • 靶向治疗的选择原则：多靶点 TKIs 在治疗 RAIR-DTC 方面具有明确的疗效和可控的安全性，但由于缺乏直接比较不同靶向药物疗效的随机对照试验，不同靶向治疗的推荐优先级仍未确定。对于存在特定基因改变（如RET或NTRK融合）的 RAIR-DTC 患者，由于其临床缓解率较高且安全性良好，优先推荐使用相应的特异性靶向激酶抑制剂。除疗效和安全性外，在制定个体化治疗方案时，还应考虑药物可及性、社会经济因素、患者合并症和偏好等因素。
     • 一线 TKI 治疗失败后的探索性策略：针对一线 TKI 治疗失败的 RAIR-DTC 患者的研究较少。COSMIC-311 试验比较了卡博替尼和安慰剂在接受仑伐替尼和 / 或索拉非尼治疗后进展的 RAIR-DTC 患者中的疗效和安全性，卡博替尼组的 PFS（未达到 vs. 1.9 个月）和 ORR（15% vs. 0%）显著改善，使其成为标准的二线治疗药物。一项真实世界研究报道，阿帕替尼挽救治疗在索拉非尼治疗进展的 RAIR-DTC 患者中，中位 PFS 达到 12.0 个月，ORR 为 45.5%。SELECT 和 DIRECTION 试验的亚组分析显示，与安慰剂相比，仑伐替尼和多纳非尼在一线抗血管生成治疗进展的患者中延长了 PFS。目前由于证据有限，上述药物的推荐使用顺序尚未确定。同时，建议对一线 TKI 耐药的患者进行特定基因改变（如RET）的分子检测，检测结果为阳性时可考虑使用相应的特异性靶向药物作为后续治疗选择。对于一线 TKI 治疗失败且无标准治疗方案的患者，参与临床试验是一种额外选择，可通过www.clinicaltrials.org和www.chictr.org.cn获取试验信息，并直接联系试验主办方进一步确认细节。
     
     
   
   
5. 免疫治疗：甲状腺癌传统上被认为是 “冷” 肿瘤，除少数 TMB-H 的病例外，免疫治疗在甲状腺癌尤其是 DTC 中的疗效有限。无论是单独使用程序性死亡蛋白 1 及其配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂，还是联合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）抑制剂，报道的 ORR 均低于 10%。在一项前瞻性 II 期研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在 RAIR-DTC 患者中取得了 62% 的 ORR 和 74% 的 1 年无进展率，但需要随机对照临床试验来证明这种联合方案是否优于仑伐替尼单药治疗。除少数 TMB-H 的病例外，免疫治疗在 RAIR-DTC 中的临床获益尚未得到验证，无论是单药治疗还是与靶向治疗联合使用。
6. 其他治疗方式：除上述传统治疗方法外，RAIR-DTC 还可探索一些替代策略，如联合系统药物治疗、肽受体放射性核素治疗（PRRT）、放射性配体治疗（RLT）和中药治疗等。临床试验越来越多地探索不同靶向药物的联合使用，或免疫治疗与靶向治疗的联合。针对 FAP、PSMA 的 RLT 以及针对 SSTR 的 PRRT 已在 RAIR-DTC 管理中进行试验，但大多为病例报告或小型探索性研究。中药主要用于改善手术后的并发症和减轻治疗相关的不良反应。对于不适合积极抗肿瘤治疗的患者，应进行姑息治疗，包括