评估术前中性粒细胞与淋巴细胞、单核细胞与淋巴细胞比值对 177Lu-DOTATATE PRRT 治疗晚期转移性神经内分泌肿瘤预后意义

《Endocrine》：Evaluating the prognostic significance of the pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte and monocyte-to-lymphocyte ratios in 177Lu-DOTATATE PRRT treated patients with advanced metastatic neuroendocrine tumors

为探究术前中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）对177Lu-DOTATATE 肽受体放射性核素治疗（PRRT）的晚期转移性神经内分泌肿瘤（NETs）患者预后评估的作用，研究人员分析相关数据，发现 NLR 和 MLR 对疾病进展和总生存期有独立预后影响，有助于临床风险分层。

　　在肿瘤治疗领域，神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于具有神经和内分泌特性细胞的肿瘤，多源于胃肠道、胰腺和肺等部位。因其生长较为隐匿，症状不典型，常被误诊为常见胃肠道疾病，许多患者确诊时已处于转移阶段。手术切除是早期局限性肿瘤的主要治疗方式，而对于晚期转移性肿瘤，像生长抑素类似物、肽受体放射性核素治疗（PRRT）以及化疗等靶向治疗手段成为重要选择。然而，NETs 患者预后差异大，这是由于肿瘤生物学特性复杂，且对治疗的反应不一致。目前，其预后评估主要依赖美国癌症联合委员会和欧洲神经内分泌肿瘤学会的 TNM 分期系统，但这并不能完全精准预测。近年来，全身炎症反应在实体肿瘤发展、进展和免疫逃逸中的作用逐渐被认知，其中基于循环白细胞成分的比值，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和单核细胞与淋巴细胞比值（MLR），被视为全身炎症反应的常用标志物，在部分肿瘤预后评估中展现出一定价值。不过，关于 NLR 和 MLR 在接受 PRRT 治疗的 NETs 患者中的预后作用，研究尚少且结论不一，存在明显的认知空白。

为填补这一空白，来自 Bhabha Atomic Research Centre、Homi Bhabha National Institute 等机构的研究人员开展了一项观察性研究。他们收集了大量接受 PRRT 治疗的晚期转移性 NETs 患者的临床数据，进行长期随访，深入分析 NLR 和 MLR 与肿瘤特征、疾病进展及生存期的关系。研究成果发表在《Endocrine》杂志上。

研究人员开展此项研究时，采用了多种关键技术方法。首先，从大量 PRRT 初治的晚期转移性 NETs 患者中筛选出 247 例符合条件的患者（排除了血液常规（CBC）数据不完整及数据采集时间不符合要求的患者），详细记录患者的人口统计学信息、肿瘤特征、PRRT 治疗反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等数据。其次，根据 CBC 报告计算患者治疗前的 NLR 和 MLR。最后，运用 R 语言软件进行统计分析，通过 Wilcoxon 秩和检验比较定量变量，使用 Cox 比例风险（COXPH）回归方法进行单因素和多因素分析，以评估各参数与 PFS 和 OS 的相关性，利用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，并通过百分位数法确定 NLR 和 MLR 的最佳临界值。

研究结果如下：

1. 患者基本特征：纳入的 247 例 NETs 患者，年龄中位数为 54 岁，男性居多。肿瘤原发部位多样，包括胰腺、胃、回肠等。肿瘤分级以 G1 和 G2 为主，多数患者疾病负担较低，常见转移部位为肝脏。治疗前⁶⁸Ga-DOTATATE 和¹⁸F-FDG 摄取情况各异，部分患者在 PRRT 治疗前未接受过其他治疗，部分患者在 PRRT 治疗后也未接受额外治疗。在随访期间，部分患者出现疾病进展和死亡。
2. NLR、MLR 与临床病理特征的关系：NETs 患者治疗前 NLR 中位数为 2.21，MLR 中位数为 0.14。NLR 与肿瘤分级和¹⁸F-FDG 摄取显著相关，G3 级肿瘤患者和高¹⁸F-FDG 摄取患者的 NLR 更高。MLR 与胰腺起源、疾病负担和肝转移有关，胰腺 NETs 患者和高疾病负担患者的 MLR 更高，而肝转移患者的 MLR 较低。
3. MLR 区分 PRRT 治疗反应者和无反应者：PRRT 治疗后，不同治疗反应患者的治疗前 NLR 无显著差异，但疾病进展患者的治疗前 MLR 显著高于治疗有反应（完全缓解 + 部分缓解）和病情稳定的患者，表明较高的治疗前 MLR 与 PRRT 治疗的不良反应相关。
4. NLR、MLR 与疾病进展的关系：确定 NLR 和 MLR 的最佳临界值分别为 3.5 和 0.25。单因素和多因素分析显示，高 NLR（>3.5）和高 MLR（>0.25）均与疾病早期进展显著相关。Kaplan-Meier 生存曲线表明，高 NLR 和高 MLR 组患者的中位 PFS 明显短于低 NLR 和低 MLR 组患者，说明治疗前 NLR 和 MLR 与 PFS 独立相关。
5. NLR、MLR 与总生存期的关系：在 OS 随访期间，部分患者死亡。单因素和多因素分析显示，高 NLR 和高 MLR 均与较短的 OS 显著相关。Kaplan-Meier 生存曲线显示，高 NLR 和高 MLR 组患者的中位 OS 明显短于低 NLR 和低 MLR 组患者，表明治疗前 NLR 和 MLR 是与 OS 相关的独立预后因素。

研究结论和讨论部分指出，PRRT 是治疗晚期 NETs 的有效手段，但目前缺乏有效的预后预测指标。本研究发现，治疗前 NLR 和 MLR 与 NETs 患者的多种肿瘤特征相关，且独立影响疾病进展和 OS。高 NLR 与 G3 级肿瘤、高¹⁸F-FDG 摄取相关，高 MLR 与胰腺 NETs、高疾病负担相关。此外，治疗前 NLR 和 MLR 可作为预测 PRRT 治疗后疾病进展和生存的指标，高 NLR 和高 MLR 患者的生存期明显短于低 NLR 和低 MLR 患者。这一研究结果具有重要意义，治疗前 NLR 和 MLR 可通过常规血液检测获得，计算简单，有助于临床医生对 NETs 患者进行风险分层，为选择合适的治疗方案、预测治疗反应和改善患者生存提供重要依据。不过，该研究也存在一定局限性，如回顾性研究设计、患者群体异质性较大以及¹⁷⁷Lu-DOTATATE 注射剂量不一致等，可能影响研究结果的普遍性。未来还需进一步研究来验证这些发现，并探索更精准的预后预测方法。