血浆代谢物和蛋白质与卵巢癌风险的因果关系及化疗耐药预测模型研究

《Discover Oncology》：Plasma proteomes and metabolism with genome-wide association data for causal effect identification in ovarian cancer

为探究血浆代谢物、蛋白质与卵巢癌风险关系并构建化疗耐药预测模型，研究人员开展相关研究，确定了相关风险和保护因素，模型 AUC 达 0.844，为卵巢癌研究提供方向。

　　卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，在全球范围内，其死亡率在妇科肿瘤中一直居高不下。2020 年，全球估计有超 31 万新发病例，约 20.72 万人因此丧生。卵巢癌起病隐匿，早期患者常无明显症状，且缺乏有效的早期筛查手段，多数患者确诊时已处于晚期（III 或 IV 期）。即便接受标准治疗，仍有相当比例的患者会在 5 年内复发，且复发间隔时间逐渐缩短，最终铂类药物耐药可能导致患者死亡，晚期卵巢癌患者 5 年生存率仅为 25% 。

目前，虽然 CA - 125 被视为卵巢癌筛查的潜在生物标志物，但它存在敏感性和特异性受限、假阳性率高的问题。随着研究的深入，CA - 125 和 HE4 联合评估虽被认为是更可靠的预测指标，但准确性依然有限，因此急需新的生物标志物来预测卵巢癌的发生、发展和耐药情况。

在此背景下，青岛大学附属烟台毓璜顶医院妇产科等研究机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员采用的主要关键技术方法如下：首先，从 IEU 开放 GWAS 数据库获取血浆代谢物、血浆蛋白质与卵巢癌相关数据，这些数据均来自欧洲人群。然后，运用双向孟德尔随机化分析探究血浆代谢物、血浆蛋白质与卵巢癌风险的因果关系。同时，从 GEO 数据库收集卵巢癌基因数据集，利用二元逻辑回归构建基于血浆蛋白基因的预测模型，并通过多变量 ROC 曲线分析评估特征基因对卵巢癌的诊断效能。

研究结果如下：

1. 确认与卵巢癌相关的血浆代谢物：为确保工具变量（IVs）的有效性，研究人员依据孟德尔随机化分析的三个基本假设选择工具变量，通过多种模型评估血浆代谢物与卵巢癌的因果关系，最终确定了 7 种相关代谢物。经反向因果验证，排除 3 种存在反向因果关系的代谢物，剩余 4 种（琥珀酰肉碱、大 LDL 中的甘油三酯、极小微粒 VLDL 中的甘油三酯和极小微粒 VLDL 中的磷脂）与卵巢癌不存在反向因果关系。敏感性分析表明研究结果具有稳健性，且随机效应模型验证了这些代谢物与卵巢癌之间的因果关系。
2. 确认与卵巢癌相关的血浆蛋白质：同样依据孟德尔随机化分析假设选择工具变量，对 2297 种血浆蛋白质与卵巢癌的因果关系进行评估，经筛选最终确定 8 种相关蛋白质。反向因果验证显示这 8 种蛋白质与卵巢癌均不存在反向因果关系，敏感性分析和随机效应模型也证实了结果的可靠性。
3. 逻辑回归和 ROC 曲线：研究人员从 GEO 数据库获取卵巢癌转录组数据，基于孟德尔随机化分析结果确定的卵巢癌相关特征蛋白，提取相关特征基因的表达矩阵，进行二元逻辑回归分析，构建疾病预测模型。通过多变量 ROC 曲线分析，该模型的 AUC 为 0.844（p = 0.002），表明这些特征基因在卵巢癌细胞耐药性的诊断和评估方面具有重要潜力。
4. PPI 网络构建及其在卵巢癌中的作用：利用 STRING 数据库构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，分析发现 CCL20 和 MMP1 参与 IL - 17 信号通路，EXOSC3 与外泌体相关信号通路有关，其他相关蛋白也在卵巢癌发生发展中可能发挥重要作用。

研究结论和讨论部分指出，本研究通过孟德尔随机化分析确定了 4 种血浆代谢物和 4 种血浆蛋白质为卵巢癌的风险因素，4 种血浆蛋白质为保护因素，并构建了化疗耐药预测模型。这些发现揭示了血浆代谢物和蛋白质与卵巢癌发生、发展、耐药及预后的密切关系，为卵巢癌的早期诊断、预后评估和个性化治疗提供了潜在的生物标志物和理论依据。

然而，该研究也存在一定局限性。数据主要来源于欧洲人群，可能限制了研究结果在其他种族中的适用性；虽然研究为理解卵巢癌的发病机制和化疗耐药性提供了理论框架，但仍需进一步实验研究明确相关蛋白质在卵巢癌发展和耐药机制中的具体作用。总体而言，该研究为卵巢癌的研究开辟了新途径，具有重要的理论和实践意义，为后续深入研究和临床应用奠定了基础。