基于代谢相关长链非编码 RNA 构建乳腺癌患者预后模型：开拓精准医疗新方向

《Discover Oncology》：Prognosis model of patients with breast cancer based on metabolism-related LncRNAs

乳腺癌异质性大，现有预后评估指标存在局限。为探寻新的预后评估指标，绵阳中心医院研究人员开展基于代谢相关长链非编码 RNA（lncRNA）的乳腺癌预后模型研究。他们构建出含 19 个 lncRNA 的风险预测模型，为乳腺癌研究奠定基础。

　　在女性健康领域，乳腺癌一直是令人谈之色变的 “杀手”。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，2022 年全球女性新增乳腺癌病例超 230 万，死亡人数超 66 万。而且，乳腺癌在分子层面具有高度异质性，这使得不同患者在临床表现、治疗反应和预后生存上差异巨大。当前，临床主要依据肿瘤形态和病理分期来评估患者预后，但大量临床案例表明，相同病理类型或临床分期的患者，治疗敏感性和生存时间却大相径庭。因此，从基因组层面挖掘乳腺癌分子异质性与疾病发生发展的关系，寻找新的生物标志物，对实现乳腺癌的精准诊断和个性化治疗至关重要。

肿瘤代谢在癌症发展中扮演着关键角色，而代谢相关的长链非编码 RNA（lncRNA）作为新兴的研究热点，已被证实与多种癌症的预后相关。绵阳中心医院的研究人员敏锐地捕捉到这一研究方向，开展了一项旨在识别具有高预后预测价值的代谢相关 lncRNA，并构建个性化预后模型的研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为乳腺癌的研究开辟了新的道路。

研究人员在本次研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取乳腺癌组织样本的转录组数据和患者临床数据，基因集富集分析（GSEA）数据库提供代谢相关基因数据；利用 R 软件的 “limma” 包进行差异表达分析，结合 Pearson 相关分析筛选代谢相关 lncRNA；通过单因素 Cox 回归、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归等构建预后风险模型；运用 CIBERSORT 算法分析 lncRNA 与免疫细胞浸润的相关性 。

下面来详细了解一下具体的研究结果：

• 代谢相关 lncRNA 的筛选：对 TCGA 数据库中 1226 例乳腺癌组织和正常乳腺组织的表达数据进行差异分析，去除数据缺陷样本后得到 896 例患者数据。经分析，获得 214 个在乳腺癌和癌旁组织中差异表达的代谢相关基因，2135 个差异表达的 lncRNA。通过 Pearson 相关分析，最终确定了 231 个代谢相关 lncRNA。
• 预后风险预测模型的构建：将患者分为训练集和验证集，在训练集上对代谢相关差异 lncRNA 进行单因素 Cox 回归分析，找到 21 个与预后相关的 lncRNA，再经 LASSO 回归进一步筛选出 19 个关键 lncRNA。利用多因素 Cox 回归构建风险预测模型，根据风险评分将患者分为高、低风险组。生存曲线显示，低风险组患者总生存期（OS）显著高于高风险组，训练集和验证集的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）分别为 0.761 和 0.704，表明模型预测结果可靠。
• 亚组生存分析：基于常见临床预后因素对乳腺癌患者进行分层， Kaplan-Meier 生存分析显示，在多个亚组中，高、低风险组患者的 OS 存在显著差异，高风险组患者 OS 率较低。但在三阴性乳腺癌（TNBC）和 M1 亚组中，两组 OS 无统计学差异，不过总体证明了风险评分模型具有较高的预测准确性。
• 独立预后因素的确定：单因素 Cox 回归分析发现年龄、T、N、M 分期和风险评分与患者预后相关；多因素 Cox 回归进一步表明，年龄、M 分期、临床分期和风险评分是乳腺癌患者的独立预后因素。
• 列线图的构建：整合上述 4 个独立预后因素，构建出个性化列线图。该列线图 C 指数为 0.800，预测 3 年和 5 年 OS 的 AUC 分别为 0.757 和 0.709，校准曲线与 45° 虚线拟合良好，临床决策曲线分析显示模型预测能力良好，且在验证集中得到了验证。
• 通路富集分析：对差异表达的代谢相关 lncRNA 进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，发现其主要涉及 DNA 复制、JAK-STAT 信号通路、MAPK 信号通路、mTOR 信号通路等多个重要通路。
• 预后 lncRNA 与免疫细胞浸润的相关性分析：基于 CIBERSORT 分析，发现用于构建模型的 lncRNA 与 B 细胞、CD8⁺T 细胞和 M0 巨噬细胞极化密切相关，提示这些 lncRNA 可能通过影响肿瘤免疫浸润微环境在肿瘤生长和进展中发挥重要作用。

综合上述研究结果，研究人员成功筛选并建立了由 19 个代谢相关 lncRNA 组成的风险评分模型，该模型能有效预测乳腺癌患者的生存和预后，风险评分是独立的预后风险因素。同时，通路富集分析表明预后相关 lncRNA 可能通过影响 DNA 复制、氧化磷酸化和肿瘤免疫微环境参与乳腺癌的发生发展。这一研究成果为改善乳腺癌治疗策略提供了新的思路和潜在治疗靶点，不过研究也存在一定局限性，如数据为回顾性、缺乏部分临床信息且未进行实验验证等。未来还需进一步研究来深入探索这些代谢相关 lncRNA 的作用机制，为乳腺癌患者带来更多的希望。