Identification of m6A -modified Gene Signatures: Unveiling New Avenues for Lung Adenocarcinoma Therapy

《Discover Oncology》：Identification of m6A-modified gene signatures in lung adenocarcinoma tumorigenesis and their potential role in drug resistance

为探究肺癌发生机制及耐药性问题，研究人员开展了肺癌腺癌（LUAD）中m6A修饰基因特征研究，确定了 56 个相关基因，为靶向治疗提供依据。

　　

肺癌研究新突破：m6A修饰基因特征助力肺腺癌治疗

在全球范围内，肺癌是一种极为常见且致命的癌症，严重威胁着人类的健康。肺腺癌（LUAD）作为肺癌最常见的组织学亚型，占据了肺癌病例的相当比例。以往研究发现，除了基因突变，像 DNA 甲基化、RNA 修饰、组蛋白修饰等表观遗传变异在肺癌的发生发展中也起着重要作用。其中，N6 - 甲基腺苷（m6A ）修饰作为 mRNA 和非编码 RNA（ncRNA）中最丰富的表观遗传甲基化形式，对 RNA 的翻译、剪接、运输和稳定性有着关键的调控作用。

尽管此前已有不少研究致力于确定基于m6A相关基因的肺腺癌预后特征，但大多依赖差异表达基因（DEGs），忽略了个体表达矩阵中的大量信息，也未能充分考虑个体特异性和肿瘤发生的复杂性。为了更深入地了解肺腺癌发生过程中m6A修饰的作用，南方科技大学医院等机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Discover Oncology》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法来开展此次研究。他们收集了 26 对 LUAD 样本和癌旁正常组织，这些样本是研究的基础。随后，通过 mRNA 测序（mRNA-seq）和m6A测序（m6A -seq）获取样本数据。运用单变量 Cox 回归分析和最小绝对收缩选择算子（LASSO）分析，评估37个m6A调节因子对患者生存的意义；利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建相关网络，识别与 LUAD 肿瘤发生相关的基因模块；通过 Pearson 相关性分析，确定与m6A修饰相关的基因。

在研究结果方面：

1. 确定关键m6A调节因子：单变量 Cox 回归分析和 LASSO 分析筛选出 18 个在 LUAD 肿瘤发生中具有显著意义的m6A调节因子，其中排名前 3 的是 METTL16、FTO 和 SRSF10。
2. 关键调节因子功能验证：通过检索 TNMplot 网站，发现 METTL16、FTO 和 SRSF10 在 LUAD 组织中表达升高，且高表达与患者总生存期增加显著相关。对其下游基因的信号通路分析表明，这些基因富集在溶酶体、磷酸化和细胞信号导入等相关过程中。
3. 识别关键模块：运用 WGCNA 构建加权基因共表达网络，确定了蓝色和棕色模块为与 LUAD 肿瘤发生高度相关的关键模块，它们与肿瘤发生呈负相关。
4. 发现m6A相关基因：通过 Pearson 相关性分析 mRNA-seq 和m6A -seq 数据，识别出 55 个相关性强的基因，这些基因在 LUAD 组织和癌旁正常组织中的表达模式存在显著差异，且富集在上皮细胞增殖调节和 miRNA 转录调节等通路中。
5. 确定m6A修饰基因特征：将 Lasso 下游基因、m6A相关基因与 WGCNA 的蓝色或棕色模块基因相交，确定了 56 个m6A修饰基因特征。这些基因富集在细胞粘附分子结合和蛋白质定位的正向调节等过程中，其表达在肿瘤和癌旁组织间存在差异，且构建的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络中，TPR 和 P4HB 是连接度最高的枢纽基因。
6. 外部数据验证：在 UALCAN 中查询发现，AKAP9、PLXNB2、BRPF3、HPS4、EXOC7 和 KLF6 这 6 个基因的蛋白质和 mRNA 表达不一致。Kaplan - Meier Plotter 分析显示，这 6 个基因的 mRNA 表达与 LUAD 患者总生存期显著相关。此外，用放线菌素 D 处理后，部分基因 mRNA 稳定性差，提示它们可能参与调节耐药性。

研究结论和讨论部分指出，研究成功确定了 56 个与 LUAD 肿瘤发生相关的m6A修饰基因特征，其中 AKAP9、PLXNB2、BRPF3、HPS4、EXOC7 和 KLF6 在蛋白质和 mRNA 水平表达不一致，且与患者总生存期相关，部分基因还可能参与耐药调节。这一发现为 LUAD 的靶向治疗奠定了基础，有望开发新的治疗策略来提高现有治疗效果或克服对转录抑制剂的耐药性。不过，研究也存在一定局限性，如样本量较小、缺乏实验验证以及未深入探究m6A修饰调控这些基因的分子机制等。总体而言，该研究为肺腺癌的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。