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该综述探讨免疫系统功能，突破传统防御认知，从多方面揭示其复杂作用（如免疫激活、组织重塑等）。
1 引言
自 18 世纪末对免疫系统展开初步研究以来，它一直被认为主要负责监测人体、抵御病原体及其产物。1882 年，埃黎耶?梅契尼科夫指出 “吞噬细胞构成了抵御入侵细菌的第一道防线”。随后，保罗?埃尔利希提出要在毒素与抗毒素关系的研究中引入量化指标。多年来，聚焦于对微生物及其产物反应的免疫学不断发展，体液免疫学成为重点研究领域。埃米尔?冯?贝林和北里柴三郎证实给动物接种毒素能产生血液中的保护性介质，这一发现令医学界为之振奋，催生了售卖抗毒素血清的公司，自此，抗体产生成为衡量免疫系统激活的主要指标。
随着免疫系统主要针对非自身实体这一观念的形成，其作用范式也在不断演变。基于雷?欧文发现非同卵双生牛犊对彼此血细胞相互耐受的现象，弗朗西斯?伯内特提出 “获得性免疫的克隆选择理论”。该理论认为，B 细胞通过表面抗体识别非自身抗原并产生抗体，从而启动免疫反应。但后来发现，B 细胞在没有 T 细胞辅助时识别抗原会死亡，这一发现使人们认识到 T 细胞在免疫系统启动中的重要作用。此外，T 细胞还需抗原呈递细胞（APCs）的共刺激才能存活。
APCs 的共刺激需求给免疫系统识别自我与非自我的二元论带来难题，因其能捕获任何物质，不论来源。20 世纪最后十年，简韦及其团队发现 Toll 样受体（TLR）作为模式识别受体（PRRs），解决了这一问题。APCs 需被激活才能刺激 T 细胞，进而启动免疫反应，这种由病原体相关分子模式（PAMP）引发的免疫反应被称为 PAMP 触发免疫（PTI）。从 20 世纪 50 年代左右到马津格提出危险模型之前，自我 - 非自我理论及其变体在免疫学领域占据主导地位。危险模型认为，免疫反应由宿主细胞释放的 “危险信号” 或 “警报信号” 触发，而非直接由 “非自我” 的存在引发。
近年来，微生物组研究结合计算技术，改变了微生物群落分析领域的面貌。人体中存在大量非人类细胞，如共生细菌，微生物组还参与免疫系统发育，调节肠道微生物可能成为改善人类健康的有力手段。这使人们认识到，免疫系统对细菌更多是耐受而非对抗。免疫系统的功能就像哲学中探讨的人性状态一样，存在不同观点。让?雅克?卢梭描述的人性是和谐的，免疫系统或许也能与其他实体和谐共存；而托马斯?霍布斯和约翰?洛克描述的自然状态是 “人对人是狼”，部分研究者认为免疫系统也处于与微生物的 “军备竞赛” 中。但生物系统远比这种简单二分法复杂，本研究为免疫学研究者提供了新视角，通过类比哲学概念分析免疫系统触发机制，对理解免疫系统的功能具有重要意义。
2 危险模型与效应子触发免疫
20 世纪末，波莉?马津格提出危险模型，旨在打破免疫系统仅与攻击 / 防御非自我相关的传统认知。在这个模型中，“危险信号” 源于内源性或外源性组织损伤，但目前其定义尚不明确。一些病原体相关分子模式（PAMPs）可能在无组织损伤时触发免疫反应，而且 PAMPs 和内源性危险信号可能属于进化上保守的损伤相关分子模式（DAMPs）家族，免疫细胞中的孤儿受体也暗示了 PAMPs 和 DAMPs 之间存在密切关系，不过其天然配体大多尚未明确。
埃黎耶?梅契尼科夫曾描述过酸奶可促进肠道内微生物的共生关系，这表明免疫系统并非仅仅用于对抗细菌。微生物学家勒内?杜博斯也反对简单的传染病病菌理论，强调病原体致病还依赖宿主环境。
效应子触发免疫（ETI）模型是定义免疫系统作用的新方式，涵盖多种激活机制，如识别修饰的自我、缺失的自我、应激的自我以及直接效应子等。与 PTI 不同，ETI 是对病原体的特异性反应，只有病原体能编码效应子，这有助于解释免疫系统如何区分致病和非致病微生物。但 ETI 模型忽略了无菌环境中的免疫反应，也未考虑与微生物相互作用无关的免疫系统功能，且缺乏病原体与共生菌应对炎症能力差异的数据。ETI 和危险模型的比较见图 1（此处略去图注相关文字）。
3 无菌环境中的免疫激活
从免疫系统 “对自然有益” 的生理角度看，在没有共生微生物的情况下，宿主免疫系统应保持稳定，因为它本质上并不专注于攻击非自身实体。无菌动物模型的研究揭示了免疫系统在无微生物环境中的作用。研究发现，无菌动物虽具备正常的抗体产生能力和免疫细胞数量，但对某些细菌、病毒和寄生虫病原体更为敏感。这是因为共生微生物可通过直接竞争营养物质、产生杀菌物质，或间接激活针对病原菌的免疫反应来保护宿主。与普通定植动物相比，无菌动物的肠道淋巴组织结构存在缺陷，上皮内淋巴细胞（IELs）较少，IgA 水平显著降低，Th17 细胞数量稀少，而微生物定植可诱导无菌动物产生 Th17 细胞。这表明哺乳动物的免疫系统可能在一定程度上受微生物控制。
4 妊娠背景下的免疫
免疫系统具有抵御入侵病原体的功能，但这种 “武器化” 的观点可能导致对其功能的误解。妊娠是研究免疫系统 “自然状态” 的典型案例，免疫调节和效应机制确保了半同种异体胎儿的器官发育和组织损伤防护。孕期免疫反应并非简单抑制，而是高度动态变化的。孕早期，炎症反应有助于囊胚着床，树突状细胞和炎性细胞因子参与其中，蜕膜自然杀伤细胞对子宫内膜血管形成至关重要；孕中期，高表达的吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）和大量 Foxp3+细胞营造出抗炎和辅助性 T 细胞 2（Th2）免疫微环境；孕晚期则转变为促炎和 Th1 型免疫状态，为分娩做准备。有趣的是，胎儿细胞在分娩后仍会在母体中留存，这些微嵌合细胞表达非遗传自母体的蛋白质，可能对未来妊娠有益，这一现象难以用免疫系统单纯的攻击 / 防御功能来解释。
5 组织发育与重塑
免疫细胞在组织修复、再生和纤维化过程中发挥着关键调节作用。组织损伤后，单核细胞和巨噬细胞会发生显著的表型和功能变化，参与组织修复的起始、维持和消退阶段。非感染性损伤，如无菌截肢、烧伤、冻伤、挤压伤或药物毒性等，也能激活修复 / 再生机制，由内源性配体（如细胞外空间的 ATP、胞质中的组织蛋白酶等警报素）启动。
巨噬细胞在组织重塑过程中也十分活跃，即使在未受损的情况下。例如，巨噬细胞在乳腺中与上皮结构和脂肪基质紧密相关，对乳腺发育和组织稳态至关重要，其数量、形态、定位及与上皮细胞的关联会随乳腺发育阶段而变化。此外，巨噬细胞还参与调节大脑、肝脏、脾脏、肾脏和肠道等器官的发育。在肾脏发育过程中，多数肾脏巨噬细胞位于血管周围，支持血管吻合；肠道巨噬细胞则分布在固有层、肌层，参与调节胃肠道生理功能，如肠道蠕动和分泌。
对中枢神经系统（CNS）中巨噬细胞和其他免疫细胞的研究挑战了 “免疫赦免” 这一传统观念。过去认为，免疫赦免部位（如 CNS 和眼睛）的抗原因物理屏障而免受免疫系统攻击，但实际上这些部位具有独特的免疫调控机制，CNS 的免疫系统可对特定部位的抗原进行采样、塑造 B 细胞耐受性，甚至影响人类行为。推测免疫赦免部位存在减少危险信号、降低共刺激能力的机制。
6 肿瘤环境中的免疫激活
肿瘤涉及多种遗传、蛋白质和生化过程的改变，会引发不同的免疫反应。一些肿瘤由新抗原（如与基因突变或致癌病毒感染相关的肿瘤特异性抗原，TSA）引发，TSA 具有免疫原性，可诱导免疫原性恶性细胞死亡并释放 DAMPs，进而促进抗肿瘤免疫反应。肿瘤内的细胞内微生物群在多种癌症中被发现，对促进癌症免疫反应具有重要作用。
然而，许多肿瘤不表达 TSA，而是表达肿瘤相关抗原（TAA），如癌胚抗原等异常表达的非突变蛋白。TAA 免疫原性较弱，针对它们的免疫反应不符合弗朗西斯?伯内特提出的免疫监视理论，该理论认为免疫系统能够识别并摧毁新生的转化细胞。
从危险模型角度看，肿瘤的存在可能意味着免疫系统未能诱导有效免疫反应，无法释放 DAMPs，这可能是因为转化细胞未发出激活树突状细胞的危险信号。肿瘤细胞还可通过多种方式控制适应性免疫反应，如降低 I 类主要组织相容性复合体（MHC）的表达、增加调节性标记（如 PD - 1、CTLA - 4）的表达、诱导免疫耐受或减少共刺激标记，导致树突状细胞无法激活，为肿瘤逃避免疫破坏创造条件，这也是肿瘤免疫监视失败的主要机制之一。
7 结论
免疫系统本质上是 “好” 还是 “坏” 属于哲学问题，但目前以效应子触发免疫（ETI）激活为核心，认为免疫系统仅专注于检测病原体及其产物的观点可能具有局限性。如果将免疫系统视为一个更具生理性的系统，而非仅仅聚焦于攻击 / 防御，或许能发现更多相关信息。改变对免疫系统主要功能的看法，或综合考虑多种观点，有助于更好地理解妊娠相关疾病、胃肠道疾病和癌症的发病机制，推动组织重塑和实体器官移植方法的进步。
