综述：慢性肾脏病 - 矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）的 4D 管理：优化护理的动态治疗方案案例

《Current Osteoporosis Reports》：Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder Management in 4D: The Case for Dynamic Treatment Regime Methods to Optimize Care

本文探讨 CKD-MBD 治疗挑战与机遇，提出动态治疗方案或可优化管理，值得关注。

　　

慢性肾脏病 - 矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）概述

随着肾功能下降，钙和磷稳态出现进行性异常，甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH）和骨中骨细胞分泌的成纤维细胞生长因子 23（FGF23）等反调节激素水平持续上升。这些变化会导致骨结构发生可预测的改变，如高转换骨病，其最严重的表现为囊性纤维性骨炎。过去，这些严重的骨骼并发症被称为肾性骨营养不良。但近 25 年来，人们逐渐认识到钙磷稳态变化的诸多影响，包括对心血管系统的危害。例如，年轻的透析患者冠状动脉出现弥漫性钙化，这种情况在该年龄段人群中通常并不常见，心血管系统中大动脉的钙化和僵硬也有广泛报道 。综合这些矿物质（钙和磷）稳态变化、激素反应、骨骼和血管疾病，它们被定义为一种更综合的综合征，几乎影响所有接受透析的肾衰竭患者，即慢性肾脏病 - 矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）。

CKD-MBD 的治疗现状

多数未经治疗的肾衰竭患者会出现继发性甲状旁腺功能亢进、高磷血症，常伴有症状性低钙血症，这些都是 CKD-MBD 的核心表现。长期以来，针对这些症状的治疗旨在预防严重疾病的发生。

1. 活性维生素 D 固醇：自 20 世纪 70 年代起，活性维生素 D 固醇就成为治疗继发性甲状旁腺功能亢进和低钙血症的主要药物。CKD-MBD 的核心病理生理特征是内源性骨化三醇生成减少，使用活性维生素 D 能很好地解决这一问题，还可维持血钙正常。20 世纪 90 年代引入的维生素 D 类似物是骨化三醇的合成修饰版本，能降低 PTH 水平，且升高血钙的作用相对较弱。在观察性研究中，使用维生素 D 类似物与更好的预后相关。约 80% 接受血液透析的肾衰竭患者会使用活性维生素 D 固醇，包括骨化三醇或其类似物。
2. 拟钙剂：拟钙剂是降低 PTH 水平的另一种选择，可作为活性维生素 D 固醇的替代药物或辅助药物。它通过改变甲状旁腺上钙敏感受体的敏感性，降低刺激 PTH 释放的钙阈值，从而降低 PTH 水平。2004 年，首个拟钙剂西那卡塞获美国食品药品监督管理局批准；2017 年，静脉注射用拟钙剂依特卡肽也在美国获批。美国约 30% 接受血液透析的患者会使用拟钙剂。
3. 磷结合剂：通常，每周三次的透析无法清除足够的磷以维持磷平衡，因此常需使用胃肠道磷结合剂，以防止高磷血症以及磷在皮肤和血管中的沉积。透析初期，常用碳酸钙、含镁或铝的磷结合剂。20 世纪 90 年代，出现了替代的含钙磷结合剂（如醋酸钙）和非钙基树脂（如司维拉姆）。21 世纪以来，又引入了含金属的磷结合剂（如碳酸镧）。治疗高磷血症的最新药物包括含铁的磷结合剂（如蔗糖铁氢氧化氧合物、柠檬酸铁），以及 2023 年获美国食品药品监督管理局批准的 tenapanor，它可通过限制肠道细胞旁转运来减少胃肠道对磷的吸收。在美国，超过 80% 接受血液透析治疗的患者会使用胃肠道磷结合剂。

CKD-MBD 作为动态治疗方案的案例研究

治疗 CKD-MBD 的药物种类繁多，每种药物起效较快且存在生物相互作用 。例如，拟钙剂在降低 PTH 的同时，也会降低血钙和血磷水平；而活性维生素 D 固醇在降低 PTH 的同时，会升高血钙和血磷水平。磷结合剂能降低血磷，对血钙的影响则因种类而异，可能呈中性，也可能升高血钙。若在治疗方案中同时使用活性维生素 D 固醇和拟钙剂，活性维生素 D 固醇有助于改善拟钙剂单独使用导致的低钙血症，还能进一步降低 PTH 水平。这些 CKD-MBD 治疗药物通常在数天至数周内起效，因此频繁监测和调整药物剂量是管理的关键环节 。在目前大多数血液透析实践中，每月测量血钙和血磷，每季度测量 PTH。若调整药物，往往需要更频繁地测量。每次测量后，都需根据患者的病情变化（如 CKD-MBD 相关实验室指标）调整药物，这就是动态治疗方案。

以往 CKD-MBD 研究的局限性

尽管对 CKD-MBD 的研究已持续多年，但目前透析中 CKD-MBD 的最佳治疗方案仍不明确。多数治疗试验主要关注单一药物，而非联合用药的治疗策略。即使有研究探讨联合治疗方案，也多侧重于短期生化指标的结果 。少数临床试验研究了重要的临床结局，将患者随机分组接受不同治疗并观察较长时间，但这些研究常因较高的交叉率和退出率而得出不确定的结果。简单地将患者随机分为使用单一药物或安慰剂的治疗方式，无法全面体现 CKD-MBD 治疗的复杂性，也无法描述实际治疗中根据病情变化调整药物剂量的动态过程。研究团队曾尝试通过评估不同 CKD-MBD 治疗 “行为” 的影响，而非静态参数（如血钙、血磷或 PTH 水平，或特定药物的使用）来解决部分问题 。通过观察性临床试验模拟，在特定临床背景下评估 CKD-MBD 药物剂量调整的影响。研究发现，在首次 PTH 处于 300 - 600 pg/ml 后的 30 天内，积极调整 CKD-MBD 药物剂量（追求更低 PTH 目标）的患者，心血管疾病和死亡风险更低。然而，该研究只能描述治疗的一个方面（如 PTH 目标），且仅关注初始剂量调整，无法捕捉后续生化变化和进一步的剂量调整，仍存在局限性。因此，需要采用动态治疗方案框架的新方法，全面研究和定义随时间变化的不同治疗方法。

用于研究动态治疗方案的人工智能及其他工具

多种人工智能（AI）技术可用于模拟动态治疗方案，并有可能为药物决策提供指导 。动态治疗方案可看作一个迭代决策过程，当前状态下采取的行动会影响患者的下一个状态，依此类推。医疗服务提供者需在每个时间点决定采取何种行动，以实现最佳治疗效果，这在 CKD-MBD 治疗中十分常见。为开发动态治疗方案算法，人们探索了多种方法，包括动态系统模型和强化学习 。动态系统模型通过数值模拟来模仿问题空间，以寻求最优解，但目前在医疗领域的应用有限。开发动态治疗方案的一个挑战是，数据中往往缺乏正确答案或 “ground truth”，没有 “ground truth” 值的数据集被称为未标记数据集。强化学习在处理未标记数据的优化问题方面表现出色 。其结构基于智能体（如患者）与环境之间的交互，使用时间序列数据构建状态、行动、奖励和下一个状态，根据给定的价值系统学习最优策略。在 CKD-MBD 治疗中，可设计一个奖励函数，同时将 PTH、血钙和血磷控制在特定目标范围内。强化学习不仅能根据患者当前状态（如 CKD-MBD 实验室指标）选择治疗方案，还能纳入协变量和过去状态信息（即环境），平衡近期（如下个月预期指标）和远期（如几个月后预期指标）的奖励，从而获得最优策略。多种强化学习形式，如 Q 学习、策略梯度方法和深度强化学习，已被用于开发和优化动态治疗方案，这些 AI 方法非常适合解决 CKD-MBD 治疗中的动态治疗方案问题。

人工智能在 CKD-MBD 中的应用

在不同医疗领域，利用 AI 优化动态治疗方案的进展差异较大 。在 CKD-MBD 治疗方面，动态治疗方案的应用仍处于早期阶段，但已有一些相关研究成果发表。

1. 数学模型研究：Schappacher-Tilp 等人开发了一种以甲状旁腺细胞中钙敏感受体（CaSR）为核心的甲状旁腺生化过程数学模型 。该模型可用于测试药物组合（如拟钙剂和活性维生素 D 固醇）的效果，还能与其他模型（如骨模型）结合，分析不同生理系统之间的相互作用，以及各种药物治疗组合对综合系统的影响。在 26 例接受血液透析的肾衰竭患者中应用该模型，初步结果显示其在预测钙负荷后 PTH 的即时透析期变化，以及 13 例患者基于血钙和血磷轨迹的 PTH 长期变化方面，具有一定的准确性。
2. 定量系统药理学模型研究：Gaweda、Brier 和 Lederer 等人通过修改 Peterson 和 Riggs 的钙磷代谢定量系统药理学（QSP）模型，考虑 CKD-MBD 患者的生理差异，开发了 CKD-MBD 的 QSP 模型 。他们纳入了磷调节激素 FGF23 等相关参数，并修改了部分方程，以更好地模拟肾衰竭患者的生理状态。利用历史临床数据对模型进行验证，结果表明新模型的误差指标明显低于原始模型。2022 年，他们在原 QSP 模型基础上纳入深度强化学习，扩展后的模型涵盖了用于治疗 CKD-MBD 的三类药物：拟钙剂、活性维生素 D 固醇和磷结合剂。强化学习部分以 QSP 模型表示环境，以药物剂量变化作为可采取的行动，状态空间由血钙、血磷和 PTH 生化参数组成。通过模拟数据比较强化学习训练的 AI 和基于行为克隆（BC）训练的 AI 的性能，发现强化学习训练的 AI 能更快、更准确地达到并维持期望状态，且使用磷结合剂和拟钙剂的频率低于 BC 训练的 AI，使用活性维生素 D 固醇的频率更高。这表明调整药物使用策略，增加活性维生素 D 固醇的使用，可能改善 CKD-MBD 的整体治疗预后。他们还利用 QSP 和 RL 方法模拟不同的 CKD-MBD 治疗方案，包括以达到当前指南目标为重点的方案，以及预防某些不利病理生理过程（如骨钙外流）的方案，这种方法有助于提出新的治疗假设，并预测新治疗方法的后续效果。不过，这些有前景的系统模型仍需在人体实证数据中进行验证，评估其准确性和实用性 。同时，也应开发其他基于观察临床数据的实证方法，减少对模拟模型的依赖，用于构建 CKD-MBD 的动态治疗方案。

结论

CKD-MBD 具有生物相互作用复杂、治疗选择多样、系统存在迭代生物反馈等特点，为通过动态治疗方案范式规范和改善治疗提供了理想场景 。利用 AI 优化动态治疗方案的方法有望在该领域取得重大创新，基于系统生物学见解或强化学习等方法，为最佳治疗方案提供新的思路。未来需通过试验对这些方法进行测试，以改善肾衰竭患者的治疗管理。