综述：新生儿糖尿病和综合征型糖尿病

《Current Diabetes Reports》：Neonatal and Syndromic Forms of Diabetes

本文综述了新生儿和综合征型糖尿病的临床特征与遗传学，为诊疗提供重要参考。

　　新生儿和综合征型糖尿病

在过去几年，基因组测序技术成本大幅降低且速度加快，这使得包括新生儿和综合征型糖尿病在内的多种可能的遗传疾病的基因检测更易开展。从临床角度看，对这些患者进行更广泛的基因检测，有助于发现对葡萄糖调节至关重要的新基因和通路。许多患者在生命早期就出现高血糖，这表明基因表达的共同模式与关键发育通路之间存在重要联系。在这篇综述中，将概述新生儿和综合征型糖尿病的典型临床特征，分享目前对这些疾病遗传学的理解。

新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus）
当糖尿病在出生后 6 个月内被诊断出来时，被称为新生儿糖尿病，它与单基因病因密切相关。这些单基因病因揭示了胰腺 β 细胞中调节胰岛素分泌的关键分子成分。

• β 细胞 K_ATP通道的致病性变异：永久性新生儿糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes, PNDM）通常由编码胰腺 β 细胞 ATP 敏感性钾（K_ATP）通道的两个基因之一的杂合或纯合致病性变异引起（OMIM: 618856, 618857）。最严重形式的 PNDM 发病率低于百万分之一活产儿。PNDM 的特征是在出生后 6 个月内诊断出高血糖，通常需要终身胰岛素治疗。建议进行基因检测，以帮助识别与 PNDM 相关的已知致病性变异。K_ATP通道在 ATP 与 ADP 比例升高时关闭，从而导致胰岛素分泌。该通道由形成孔道的 KIR6.2 亚基和外部的 SUR1 亚基组成，分别由 KNCJ11 和 ABCC8 基因编码。KNCJ11 或 ABCC8 的功能获得性变异会导致胰腺 β 细胞无法分泌胰岛素。通常，K_ATP通道的功能是允许钾离子进入细胞。当葡萄糖升高，ATP 也随之升高时，K_ATP通道关闭，使 β 细胞膜去极化，随后通过电压门控钙通道导致钙离子内流，进而触发胰岛素释放。而 K_ATP通道的功能获得性变异会使其保持开放状态，阻止膜去极化、钙离子内流和胰岛素释放。KCNJ11 的致病性热点集中在 N 端和 C 端，这两个区域构成了该基因的 ATP 结合位点。相反，ABCC8 的变异大多分布在整个基因中，不过有 5 个已知变异位于跨膜结构域 2 内，该结构域对 K_ATP通道的功能至关重要。由于 K_ATP通道保持开放，婴儿在出生后不久就会出现严重的高血糖。一些儿童对磺脲类药物治疗有反应，因此早期诊断新生儿糖尿病至关重要。例如，Marshall 及其同事描述了一个病例系列，3 名患有新生儿糖尿病的婴儿在进行基因诊断后，在新生儿期对磺脲类药物治疗反应良好。Gopi 及其同事在印度确定了 181 名被诊断为新生儿糖尿病的患者，经过基因筛查，在这 181 名患者中，有 39 名患者的 KCNJ11 或 ABCC8 基因存在致病性变异。目前，共发现 748 个位于 KCNJ11 或 ABCC8 的变异具有致病性或可能具有致病性，从而导致 PNDM。K_ATP通道致病性变异的高度可变性使得基因检测在 PNDM 患者的管理中至关重要。发育迟缓、癫痫、新生儿糖尿病（Developmental delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes, DEND）综合征由 KCNJ11 的杂合变异引起（OMIM: 618856）。通常，患者会经历严重的发育迟缓，在儿童时期无法站立或说话。严重的癫痫通常在出生后第一年出现，患者还会出现下肢更为明显的肌肉无力。如前所述，DEND 和 PNDM 都可能由 KCNJ11 的致病性变异引起。KCNJ11 在内分泌胰腺、肌肉和中枢神经系统中表达。在杂合状态下，KCNJ11 功能获得的功能严重程度与基因型 - 表型之间存在很强的相关性。因此，与 DEND 相比，PNDM 中 KCNJ11 变异的功能影响相对较轻。虽然 DEND 被认为是最严重的新生儿糖尿病形式，但也有中间形式的报道，即患者的发育迟缓程度较轻且无癫痫发作。对 KCNJ11 现有变异的文献回顾显示，p.Q54R 变异最为严重，该变异会导致严重的胰岛素缺乏、对磺脲类药物不敏感以及终身胰岛素依赖。如果糖尿病在 6 个月前或 1 岁前出现且无胰腺受累，应考虑 DEND 的诊断。尽管癫痫和新生儿糖尿病是重要的临床线索，但仍需通过基因检测来确诊 DEND 综合征。磺脲类药物治疗可以控制部分 DEND 综合征患者的高血糖。
• 致病性胰岛素基因变异：胰岛素（INS; OMIM: 618585）的杂合或纯合致病性变异是导致 PNDM 的第二常见变异。2007 年，St?y 及其同事首次报道了携带 INS 基因致病性变异和 PNDM 的患者。这些患者在中位年龄 9 周时出现胰岛素缺乏，且不存在胰岛自身抗体。早期基因检测对于确保正确治疗非常重要，由于这些患者在功能上存在胰岛素缺乏，因此需要胰岛素替代治疗。胰岛素的生物合成在内质网（ER）和高尔基体中经过广泛的加工过程。前胰岛素原在核糖体中合成，然后被运输到内质网，在那里信号肽被切割，转化为胰岛素原。在 ER 内，胰岛素原形成两个二硫键。随后，胰岛素原被运输到高尔基体，在那里进一步加工，去除 C 肽，形成成熟胰岛素。成熟胰岛素与 C 肽一起被包装到分泌颗粒中，最终分泌出去。INS 的显性致病性变异会导致前胰岛素原在内质网中错误折叠，从而导致慢性内质网应激和随后的 β 细胞死亡。
• GLIS3 的致病性变异：新生儿糖尿病合并先天性甲状腺功能减退症（Neonatal Diabetes with Congenital Hypothyroidism, NDH; OMIM: 610199）于 2003 年由 Taha 及其同事首次描述。他们描述了两名兄弟姐妹，表现出宫内生长受限（IUGR）、新生儿糖尿病、先天性甲状腺功能减退症、青光眼、胆汁淤积和多囊肾。IUGR 的存在表明胰岛素缺乏在子宫内就已发生。自首次报道 NDH 病例以来，大约又发现了 22 例其他病例，其他症状包括肾囊肿、胰腺功能不全、肝炎、肝纤维化、面部畸形、感音神经性耳聋、骨骼异常和心脏缺陷。2006 年，NDH 被确定是由 GLIS3 的双等位基因致病性变异引起的，GLIS3 基因编码 GLI 相似蛋白 3。GLIS3 作为转录激活剂和抑制剂发挥作用，主要参与胰腺、甲状腺、眼睛、肝脏和肾脏的发育。首例患者家族携带 GLIS3 的移码变异，导致蛋白质截断。另外两个家族携带的有害变异破坏了胰腺和甲状腺的发育。NDH 很罕见，患病率为 1/90,000 - 300,000。通过对 GLIS3 基因进行测序可确诊。这些患者需要同时使用胰岛素和左甲状腺素进行激素替代治疗。
• Mitchell - Riley 综合征：Mitchell - Riley 综合征（MRS）由 RFX6 基因的纯合或复合杂合致病性变异引起（OMIM: 615710）。MRS 的典型特征包括新生儿糖尿病、胰腺发育不全、胆囊发育不全 / 缺失、肠道闭锁、慢性腹泻，有时还伴有气管食管瘘。Mitchell 及其同事首次描述了 5 名患有新生儿糖尿病和胰腺及肠道先天性异常的患者，这些异常与 IUGR 和吸收不良有关。RFX6 是一种转录因子，在内胚层分化中起重要作用，包括肠道、胆囊和胰腺。在 MRS 中，胰腺异常因 RFX6 变异而异，导致胰腺内分泌功能有限，或内分泌和外分泌功能联合缺陷。MRS 患者的糖尿病是由于胰腺发育不全和早期出现的胰岛素缺乏，因此，在新生儿糖尿病后出现胆汁淤积的情况下，应进行 MRS 的基因检测。

线粒体疾病（Mitochondrial Diseases）
线粒体疾病是常见的代谢紊乱疾病，这是因为线粒体在细胞呼吸、脂肪酸氧化、糖异生和酮生成中起着关键作用。线粒体疾病通常通过线粒体 DNA（mtDNA）母系遗传，由 MTTL1 的致病性变异破坏氧化磷酸化途径和能量产生。MTTL1 编码线粒体 tRNA，特别是 tRNA^Leu(UUR)，在能量产生中起关键作用。在胰腺 β 细胞中，该基因在高血糖导致的胰岛素释放中起关键作用。除糖尿病外，线粒体疾病的内分泌表现还包括甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和性腺功能减退。线粒体遗传糖尿病综合征的表型因线粒体异质性程度而异。由于与其他疾病存在表型重叠，线粒体测序对于诊断至关重要。

• 母系遗传糖尿病和耳聋（Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD）：MIDD 是一种线粒体疾病，通常表现为成人期出现的感音神经性听力损失和糖尿病（OMIM: 520000）。由于线粒体存在于除红细胞外的所有细胞中，能量产生的破坏在代谢需求最高的组织中最为明显，包括中枢神经系统、视网膜、骨骼肌、心肌、肾脏和内分泌胰腺。与大多数线粒体疾病一样，MIDD 通过母系遗传，患者表现出糖尿病、耳聋、身材矮小和糖尿病自身抗体阴性。由于线粒体异质性程度不同，受影响的患者可能会出现明显的神经系统症状，包括脑萎缩、共济失调、偏头痛或类似中风的发作。此外，一些患者还会出现周围神经系统疾病、肌病、心肌病、肾病或视力丧失。导致 MIDD 最常见的线粒体变异是 MTTL1 基因中的 m.3243A>G 转换。一项对 29 名患者的研究表明，大多数 MIDD 患者携带 m.3243A>G 变异，而其余患者携带线粒体基因组中的其他单核苷酸变异或大片段缺失。2021 年，Yang 及其同事证明了 MIDD 的发病年龄和症状存在显著异质性。然而，糖尿病的发病年龄与线粒体异质性程度和 MIDD 的临床特征呈负相关。补充辅酶 Q 已被证明对 MIDD 患者有长期益处，包括预防听力损失、改善胰岛素分泌和运动耐量。
• 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和中风样发作（Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke Like Episodes, MELAS）：另一种涉及 m.3243A>G 转换的线粒体疾病是 MELAS（OMIM: 540000）。MELAS 是最常见的线粒体疾病之一，每 4000 人中就有 1 人患病，80% 的患者携带 m.3243A>G 变异。MELAS 通常在儿童期和青春期之间发病，表现为脑病、肌病和其他神经系统症状。其特征包括中风样发作、反复发作的癫痫、偏头痛、身材矮小、肌肉无力、乳酸酸中毒、心血管疾病和胃肠道疾病。遗憾的是，目前没有能够减缓 MELAS 进展的治疗方法。不过，精氨酸和辅酶 Q10 已被证明有助于控制这些患者的症状。线粒体 DNA 中的多种致病性变异使得 MELAS 的表型多样且异质，即使在受影响的家庭中也是如此。虽然 MTTL1 m.3243A>G 是与 MELAS 相关的最常见致病性变异，但也发现了其他变异，如 m.3271T>C 和 m.3542A>G。2023 年，Alves 及其同事根据几个临床变量将一组患者分为两个 MELAS 亚组，从而能够区分经典型和非典型 MELAS。非典型 MELAS 与 10 岁前发生的中风样发作有关，而经典型 MELAS 则与首次中风样发作时出现的感音神经性听力损失和视力丧失有关。
• Leigh 综合征（Leigh Syndrome）：除了 MIDD 和 MELAS，Leigh 综合征（LS），也称为亚急性坏死性脑病，是一种罕见的儿童期发病疾病，可由线粒体 DNA 的多种致病性变异引起（OMIM: 500017）。亚急性坏死性脑脊髓病于 1951 年由 Denis Leigh 首次在一名 7 个月大的儿童中描述，表现为嗜睡、失明、失聪和肢体痉挛。LS 的其他临床表现包括运动发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、运动障碍、共济失调和脑干功能障碍，导致呼吸窘迫、视力丧失和体温不稳定。LS 的治疗主要集中在缓解症状，例如，许多患者服用碳酸氢钠来纠正酸中毒、使用抗癫痫药物和多种营养补充剂。LS 在临床和遗传上都具有异质性，这是由于多个线粒体基因的变异。导致 LS 的致病性变异通常存在于线粒体电子传递链的关键成分中。电子传递链功能障碍会降低细胞进行氧化磷酸化的能力，进而导致细胞应激、炎症和死亡。引起 LS 的线粒体基因包括 MTTV、MTTW、MTTL1 和 MATPT6 等。有趣的是，LS 也可能由核基因组的致病性变异引起，因此，在考虑 LS 诊断时，考虑患者的家系对于准确诊断非常重要。

内质网应激相关糖尿病（Endoplasmic Reticulum Stress Related Diabetes）
内质网（ER）是细胞中最大的细胞器，具有许多重要功能，包括钙储存、脂质代谢和蛋白质合成。当致病性变异影响关键的 ER 蛋白导致 ER 功能障碍时，就会引发内质网应激疾病。β 细胞高度依赖强大的 ER 来产生胰岛素，因此 ER 的破坏会导致 β 细胞功能障碍、细胞死亡和胰岛素缺乏性糖尿病。下面将介绍几种与内质网应激相关的糖尿病疾病，包括 Wolfram 综合征、DDDS、Wolcott - Rallison 综合征、MEHMO、ACPHD、MSSGM2 和 MEDS。

• Wolfram 综合征 1 型（Wolfram Syndrome Type 1）：Wolfram 综合征 1 型是一种罕见疾病，通常在儿童期发病，伴有视神经萎缩、糖尿病和听力损失（OMIM: 222300）。经典的 Wolfram 综合征表现为抗体阴性、胰岛素缺乏性糖尿病。糖尿病通常在 6 岁左右出现，视神经萎缩通常在 11 岁左右出现。此外，患者可能会出现尿崩症、吞咽困难和神经源性膀胱。由于 Wolfram 综合征 1 型的典型症状组合，它也被称为 DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）综合征。Wolfram 综合征 1 型由 Wolframin（WFS1）的致病性变异引起。大多数 Wolfram 综合征 1 型病例是常染色体隐性遗传，但也有一小部分患者具有常染色体显性遗传，表现为糖尿病和感音神经性听力损失的较轻表型。WFS1 主要在内质网中表达，其功能是调节细胞内钙。Wolfram 综合征 1 型在一般人群中的患病率估计为 1/77,000，在儿科人群中为 1/500,000。存在基因型 - 表型相关性，携带 WFS1 基因错义变异的患者症状较轻，而无义变异和移码变异则导致更严重的表现。具体来说，WFS1 c.1672C>T;p.R558C 错义变异会使 Wolfram 综合征在生命后期出现，症状较轻，该变异主要在德系犹太人中发现。因此，临床医生在治疗德系犹太人时，如果在成年早期诊断出糖尿病和 / 或视神经萎缩且无其他风险因素，应考虑这种诊断。由于 WFS1 在内质网钙稳态中起作用，旨在恢复内质网钙的药物有望成为 Wolfram 综合征的潜在治疗方法。值得注意的是，一项关于丹曲林钠的 1b/IIa 期试验表明，在一部分 C 肽保留的患者中，β 细胞功能得到了改善。
• Wolfram 综合征 2 型（Wolfram Syndrome Type 2）：Wolfram 综合征 2 型的表现与 Wolfram 综合征 1 型相似。患者表现为胰岛素非依赖性糖尿病、视神经萎缩、感音神经性耳聋、泌尿生殖道异常、痴呆和精神疾病。Wolfram 综合征 2 型与 1 型的区别在于，2 型患者存在因血小板聚集受损导致的胃肠道出血增加，且 WFS2 患者不会出现尿崩症的症状。Wolfram 综合征 2 型由 CISD2 的常染色体隐性变异引起，CISD2 是一种定位于内质网和线粒体的跨膜蛋白。CISD2 被认为在内质网钙稳态、自噬和活性氧生成中起作用。
• 糖尿病、耳聋、发育迟缓和身材矮小（Diabetes, Deafness, Developmental Delay, and Short Stature, DDDS）：DDDS（OMIM: 620651）的特征是儿童期出现抗体阴性的糖尿病，这是由于 MANF 基因的纯合致病性变异导致的。患者还会经历感音神经性耳聋、身材矮小、发育迟缓和小头畸形。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是一种内质网蛋白，在内质网应激反应中起作用，其功能对 β 细胞的存活至关重要。Montaser 及其同事证明，MANF 功能丧失会影响胰腺 β 细胞中胰岛素原的加工，导致内质网应激未得到解决和细胞死亡。
• Wolcott - Rallison 综合征（Wolcott - Rallison Syndrome）：Wolcott - Rallison 综合征（WRS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由 EIF2AK3 的致病性变异引起（OMIM: 226980）。WRS 的主要特征包括婴儿早期出现胰岛素缺乏性糖尿病，此外，患者还会经历骨质疏松、生长发育迟缓、骨异常，可能还会出现肝肾衰竭、心血管缺陷和智力障碍。与 WRS 相关的骨骼表型包括多发性骨骺发育异常，这是一种影响长骨、骨盆和脊柱的骨发育障碍。EIF2AK3 编码真核