综述：钙通道作为癌症治疗的药物靶点

《Clinical and Experimental Medicine》：Calcium channels as pharmacological targets for cancer therapy

本文综述了 Ca2+通道在癌症发生中的作用、机制，及其阻滞剂在癌症治疗中的应用。

　　钙通道作为癌症治疗的药物靶点

引言

癌症发病率逐年上升，严重威胁人类健康。钙离子（Ca²⁺）是广泛存在且功能多样的信号分子，在癌细胞的增殖、迁移、凋亡和免疫反应等生理功能中发挥关键作用。细胞内外 Ca²⁺稳态的维持对正常细胞功能至关重要，而这一稳态由 Ca²⁺泵、离子通道和离子交换器等复杂组件精密调控。Ca²⁺通道在调节 Ca²⁺稳态方面意义重大，其异常表达与癌症的发生发展密切相关。本文将围绕 Ca²⁺通道在肿瘤发生中的作用、相关机制，以及以其为靶点的阻滞剂在癌症治疗中的应用展开综述，并对未来研究方向提出展望。

Ca²⁺通道的分类

Ca²⁺通道类型多样，主要包括瞬时受体电位（TRP）通道、电压门控钙通道（VGCCs）、线粒体钙通道、储存 - 操作性钙通道（SOCCs）和钙激活通道。

• TRP 通道：属于非选择性阳离子通道，最初在果蝇光转导突变体中被发现，家族成员众多，可分为 6 个亚家族。在 28 个人类成员中，TRPC、TRPV、TRPM 和 TRPA 四个亚家族与癌细胞侵袭行为相关，部分成员在细胞迁移和肿瘤转移的机械转导过程中发挥重要作用。
• VGCCs 家族：包含 L 型（Ca_V1.1 - 1.4）、N 型（Ca_V2.2）、P/Q 型（Ca_V2.1）、R 型（Ca_V2.3）和 T 型（Ca_V3.1 - 3.3）等多种亚型，在兴奋 - 收缩、兴奋 - 分泌和兴奋 - 转录偶联等过程中不可或缺。其中，L 型和 T 型通道在癌症研究中备受关注，与肿瘤耐药和进展有关。
• 线粒体钙通道：分为外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）家族和内膜通道，内膜通道包括线粒体钙单向转运体（MCU）和线粒体钠 / 钙交换器（NCLX）。VDAC 家族有 VDAC1、VDAC2 和 VDAC3 三种亚型，VDAC1 在调节线粒体与细胞质代谢相互作用方面至关重要；MCU 在维持线粒体功能和 Ca²⁺平衡方面作用显著，其结构异常会影响癌细胞表型；NCLX 参与调节细胞内 Ca²⁺信号，其下调可增强癌细胞对化疗药物的敏感性。
• SOCC 系统：由基质相互作用分子（STIM）和 Orai 蛋白组成。STIM1 和 STIM2 是内质网膜上的单通道跨膜蛋白，负责检测内质网内 Ca²⁺浓度变化并向 Orai1 通道传递信号。Orai1 是储存 - 操作性钙内流（SOCE）的主要成分，在多种生理和病理过程中发挥关键作用，在癌症发生研究中备受关注。
• 钙激活通道：分为钙激活氯通道和钙激活钾通道。钙激活氯通道由 anoctamine 1（ANO1）或 TMEM16A 构成，在多种癌症中被激活，促进癌细胞增殖；钙激活钾通道包括大电导钙激活钾（BK）通道、小电导（SK）和中电导（IK）钙激活钾通道，对调节神经元兴奋性意义重大，也参与癌细胞关键过程的调节。

Ca²⁺通道对癌症的影响

Ca²⁺浓度的改变与多种癌症相关，Ca²⁺信号的变化在癌症进展的分子重编程中起着关键作用。细胞内 Ca²⁺水平升高可促进癌细胞增殖和转移，是癌症晚期的标志之一。特定 Ca²⁺通道的异常表达或活性改变，通过影响肿瘤血管生成、EMT、免疫反应、CSCs 以及肿瘤对治疗的敏感性，推动癌症的发生和发展。

• 肿瘤血管生成：在缺氧条件下，肿瘤血管生成依赖于多种生长因子的分泌，这些因子促进内皮细胞增殖、管腔形成和迁移。Ca²⁺信号在肿瘤血管生成中至关重要，TRPV3、TRPV4 和 Orai1 是关键的调节因子。TRPV3 通过缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）和血管内皮生长因子（VEGF）信号通路调节肿瘤血管生成，其表达下调会抑制肿瘤生长；TRPV4 通过调节花生四烯酸（AA）影响内皮细胞迁移，对肿瘤血管生成有促进作用，但也有研究发现其缺失会促进肿瘤进展；Orai1 与 VEGFA 表达呈正相关，可能在调节肿瘤微环境和血管生成方面发挥作用。
• 上皮 - 间质转化：EMT 可增强癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，促进肿瘤进展。Ca²⁺信号可通过 EMT 途径使肿瘤细胞获得侵袭表型，二者相互作用并受表观遗传机制调控。TRP 通道家族的部分成员和钙激活氯通道家族在 EMT 过程中发挥重要作用，如 TRPC1、TRPM7 和 TRPV4 等可促进 EMT，而钙激活氯通道 A2（CLCA2）和肿瘤抑制因子 CLCA4 则抑制 EMT，tweety homolog 3（TTYH3）可诱导 EMT，不同成员的作用存在差异。
• 免疫反应：肿瘤微环境中的浸润免疫细胞是肿瘤治疗反应和患者预后的重要指标。Ca²⁺通道在免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性活动中起关键作用。TRPV1 和 TRPM8 调节 T 细胞免疫，TRPV1 在免疫激活和免疫抑制过程中均有重要作用，抑制其表达可减少相关细胞因子分泌；TRPM8 可促进 T 细胞激活相关分子的表达和细胞因子分泌。钙激活钾通道 KCa3.1 和 TRPA1 在巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞功能中发挥独特作用，KCa3.1 可抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌促肿瘤因子，TRPA1 可增强 NK 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。此外，Orai1 是调节程序性死亡配体 1（PD - L1）免疫检查点阻断的重要靶点，其与 PD - L1 的表达和功能密切相关。
• 癌症干细胞：CSCs 具有自我更新和分化能力，在癌症的增殖、侵袭和进展中起关键作用，靶向 CSCs 对癌症根治意义重大。多种 Ca²⁺通道成员参与 CSCs 的调节，TRPC6、TRPC3 等在维持 CSC 状态方面发挥重要作用，而 TRPV1、TRPV2 在不同癌症中对 CSCs 的作用存在差异。L 型和 T 型 VGCCs 的上调与 CSCs 的增殖和侵袭行为有关，VGCC 辅助亚基 α2δ1 在多种癌症中作为癌基因，影响肿瘤微环境和患者预后。Orai1 和 Orai3 对乳腺癌干细胞的增殖和肿瘤发生具有不同影响，TTYH3 通过调节信号通路影响癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
• 肿瘤治疗敏感性：肿瘤治疗失败的主要原因是先天和获得性耐药，Ca²⁺信号中断和 Ca²⁺通道缺陷会降低肿瘤细胞对诱导细胞死亡药物的敏感性。TRPC6、TRPM2、TRPV2 等 TRP 家族成员，以及 Ca_V1.3 和 α2δ1 等与肿瘤治疗敏感性相关。例如，TRPC6 与三阴乳腺癌（TNBC）对紫杉醇的耐药性相关，抑制其表达可增强敏感性；TRPM2 可增强紫杉醇的抗癌疗效；TRPV2 与胃癌细胞对顺铂的敏感性呈负相关；Ca_V1.3 在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中表达上调，影响肿瘤细胞的存活和增殖；α2δ1 的表达影响非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对放疗的敏感性，其单克隆抗体与放疗联合使用可增强疗效。

Ca²⁺通道阻滞剂在癌症治疗中的应用

鉴于 Ca²⁺通道在肿瘤细胞中的表达及其在肿瘤进展中的重要作用，靶向 Ca²⁺通道成为一种有前景的抗肿瘤治疗策略。目前，针对 Ca²⁺通道家族的药物在癌症治疗中的潜力已得到认可，主要集中在 TRP 通道和 VGCC 通道。

• TRP 通道阻滞剂：以大麻素、辣椒平（capsazepine）等为代表的 TRP 通道阻滞剂具有显著的抗肿瘤效果。大麻素可通过激活细胞自噬、调节细胞凋亡信号通路、抑制血管生成、调节抗肿瘤免疫反应以及诱导细胞周期阻滞等多种机制影响肿瘤进展，目前多项临床试验正在对其进行评估。辣椒平通过抑制 TRPV1 和 TRPA1 通道，抑制肿瘤细胞增殖、转移并诱导凋亡，对多种癌症有效。TRPC6 特异性抑制剂 BI - 749327 可减少 TNBC 中癌干细胞的频率，TRPV6 单克隆抗体 mAb82 可促进肿瘤细胞凋亡，这些药物在癌症治疗中展现出巨大潜力，但仍需更多临床数据支持。
• VGCC 通道阻滞剂：目前市场上针对钙通道家族的抗肿瘤药物主要靶向 VGCCs。如马尼地平（manidipine）、苯地平和拉西地平（lacidipine）等，可通过抑制 AKT 和 ERK 信号通路，靶向卵巢癌干细胞，诱导细胞凋亡；地尔硫卓（diltiazem）可调节乳腺癌细胞的 EMT 过程，抑制肿瘤转移；匹莫齐特（pimozide）通过调节相关信号通路，抑制乳腺癌细胞增殖、促进自噬和凋亡；非洛地平（felodipine）可抑制肺鳞状细胞癌的生长，与免疫检查点阻断剂联合使用具有协同抗肿瘤作用。此外，一些 VGCC 阻滞剂还可增强肿瘤治疗的敏感性，米贝拉地尔（mibefradil）可抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭，增强对 BRAF 抑制剂的敏感性，与放疗和化疗药物联合使用可抑制胶质母细胞瘤干细胞的生长；NNC - 55 - 0396 可增强髓母细胞瘤细胞对长春新碱的敏感性；多种药物联合使用在卵巢癌、胰腺癌等治疗中可增强疗效。同时，Ca²⁺通道阻滞剂还可调节 PD - L1 的表达，如乐卡地平（lercanidipine）可下调 IFN - γ 介导的 PD - L1 转录，增强 T 细胞的细胞毒性功能；硝苯地平（nifedipine）可诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和转移，降低 PD - L1 和 PD - 1 的表达，重新激活肿瘤免疫监视机制。

结论

Ca²⁺通道在癌症的发生、发展以及癌细胞内 Ca²⁺信号调节中始终是肿瘤学研究的重点。其通过多种机制影响肿瘤的发生、细胞增殖、侵袭、转移和凋亡，为癌症的病理生理学研究提供了新的视角，也为治疗干预提供了创新思路。目前，Ca²⁺通道阻滞剂在临床应用方面已取得一定进展，但大多数药物仅在细胞和动物水平进行了研究，缺乏临床试验的验证。研究人员正致力于开发更具特异性的 Ca²⁺通道阻滞剂，以减少对正常细胞的副作用，提高治疗的靶向性和疗效。随着对细胞 Ca²⁺稳态机制研究的深入，以及针对特定 Ca²⁺信号疗法的成功应用，Ca²⁺通道作为肿瘤治疗的潜在靶点，展现出了巨大的潜力。然而，Ca²⁺通道阻滞剂的抗肿瘤机制仍需进一步深入研究和分析。随着对 Ca²⁺通道在癌症中作用的理解不断加深，以及跨学科合作的不断加强，有望开发出更精确、有效的癌症治疗策略，为癌症患者带来新的希望。