microRNA-449/FASN轴调控HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药性：靶向PI3K/AKT通路的新策略

《Molecular Medicine》：Involvement of microRNAs-449/FASN axis in response to trastuzumab therapy in HER2-positive breast cancer

针对HER2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗(TZ)产生耐药性的临床难题，西班牙NCLIVA生物医学研究所团队通过细胞实验和生物信息学分析，发现microRNA-449家族通过直接靶向脂肪酸合成酶(FASN)调控PI3K/AKT信号通路。研究证实miRNA-449a/b-5p可降低FASN表达，恢复耐药细胞对TZ的敏感性，为克服抗HER2治疗耐药提供了新靶点，相关成果发表在《Molecular Medicine》。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中HER2阳性亚型约占15-20%。虽然抗HER2靶向药物曲妥珠单抗(TZ)的应用显著改善了患者预后，但约20%患者会在1-5年内产生获得性耐药。这种耐药性导致肿瘤复发转移，成为临床治疗的重大挑战。近年来，微小RNA(miRNA)在肿瘤耐药中的作用备受关注，特别是miRNA-449家族已被证实在多种癌症中具有抑癌功能，但其在HER2阳性乳腺癌TZ耐药中的机制尚未阐明。

西班牙NCLIVA生物医学研究所的Ana Lameirinhas和Sandra Torres-Ruiz领衔的研究团队，在《Molecular Medicine》发表重要研究成果。该团队通过对比TZ敏感与耐药细胞株，结合临床样本分析，首次揭示了miRNA-449/FASN轴调控HER2阳性乳腺癌TZ耐药的新机制。

研究采用的主要技术包括：通过WST-1法检测细胞增殖和药物敏感性；RT-qPCR和Western blot分析基因表达；荧光素酶报告基因验证miRNA与靶基因相互作用；利用TCGA和GEO数据库进行临床预后关联分析；以及PI3K/AKT通路关键蛋白的磷酸化检测。

在"MiRNAs-449 are downregulated in TZ-resistant HER2+BC cell lines and related to worse prognosis in HER2+BC patients"部分，研究者发现miRNA-449在HER2阳性乳腺癌细胞中显著低表达，且与患者不良预后相关。更重要的是，TZ耐药细胞株(SKBR3R和BT474R)中miRNA-449表达水平明显低于亲本敏感细胞。

"MiRNAs-449 overexpression decreases cell proliferation and TZ resistance"部分证实，恢复miRNA-449表达可显著抑制细胞增殖，并使耐药细胞重新对TZ敏感。这一发现为逆转耐药提供了潜在策略。

通过"MiRNAs-449 regulate FASN expression in HER2+BC"研究，团队首次证实miRNA-449a和miRNA-449b-5p能直接结合FASN的3'UTR区域并抑制其表达。生物信息学分析预测并实验验证了脂肪酸代谢通路是miRNA-449的关键调控网络。

在"FASN overexpression associates with TZ resistance and poor patients' prognosis in HER2+BC"中，研究者发现FASN在耐药细胞中高表达，且TCGA数据分析显示FASN高表达与患者复发显著相关。这提示FASN可能成为预测TZ疗效的生物标志物。

"FASN knockdown mimics the miRNAs-449 effect on cell proliferation and TZ resistance"实验证明，直接敲低FASN能重现miRNA-449过表达的表型，证实FASN是miRNA-449功能的关键效应分子。

最后，"MiRNAs-449/FASN axis regulates TZ response through PI3K/AKT pathway modulation"阐明了分子机制：miRNA-449通过抑制FASN表达，阻断PI3K/AKT信号通路的异常激活，从而恢复细胞对TZ的敏感性。值得注意的是，这种调控不依赖于HER2表达水平的改变。

这项研究具有重要的理论和临床意义。在机制上，首次建立了miRNA-449-FASN-PI3K/AKT轴调控TZ耐药的新理论框架。在应用层面，为克服HER2阳性乳腺癌耐药提供了双重策略：一方面，miRNA-449模拟物可作为基因治疗手段；另一方面，FASN抑制剂与TZ联用可能成为新的治疗方案。研究者特别指出，由于FASN小分子抑制剂如TVB3166已进入临床试验，该研究成果具有快速转化的潜力。

未来研究需在动物模型和临床样本中进一步验证这一机制，并探索miRNA-449与其他抗HER2药物的协同作用。这项开创性工作为理解乳腺癌耐药机制开辟了新视角，也为个体化治疗提供了潜在靶点。