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为探究 CACNA1C 基因突变与疾病的关系，研究人员对一名携带 CACNA1C 基因新发杂合错义变异（c.1973T>C;L658P）的患儿展开研究。结果发现该变异导致 Cav1.2通道门控改变，拓展了相关疾病表型谱，有助于深入理解相关疾病机制。
在生命的奇妙旅程中，基因就像一本神秘的指南，掌控着身体的各种机能。CACNA1C 基因编码的 Cav
1.2电压门控钙通道，在心脏、神经和内分泌系统中发挥着关键作用。它参与调节兴奋 - 收缩偶联、神经递质释放、激素分泌以及基因转录等重要过程。然而，当这个基因发生突变时，就如同指南出现错误，可能引发一系列疾病。Timothy 综合征（TS）就是其中一种与 CACNA1C 基因突变相关的多系统疾病，患者不仅有心脏问题，还会出现神经和发育异常。随着研究的深入，人们发现 CACNA1C 相关疾病变异的范围在不断扩大，不同突变导致的临床表型差异很大。但仍有许多问题亟待解答：一些突变为何会导致特定的症状组合？新发现的突变又会对身体产生怎样的影响？
为了探索这些问题，来自查尔斯大学第三医学院、因斯布鲁克大学、斯洛伐克科学院等机构的研究人员展开了一项研究。他们对一名 2.5 岁的男孩进行了详细分析，该男孩表现出复杂的症状，包括难治性癫痫、全面发育迟缓、肌张力减退等多种异常，但心电图基本正常。研究人员通过全外显子测序，发现男孩携带 CACNA1C 基因的一种新发杂合错义变异（c.1973T>C;L658P）。
研究人员运用了多种技术方法来深入探究该变异的影响。首先是定点突变技术，将 L658P 变异引入人 Cav1.2通道；然后在 tsA - 201 细胞中异源表达重组的野生型（WT）和 L658P 变异通道，并利用膜片钳技术记录其生物物理特性；最后通过分子建模，从结构层面分析突变对通道功能的影响。
在研究结果方面，电生理分析有诸多重要发现。与野生型相比，表达 L658P 变异通道的细胞，最大宏观电导率显著降低 36%，反转电位发生了 - 14.7mV 的超极化位移。L658P 突变还使 Cav1.2激活电压依赖性发生显著超极化位移，平均半激活电位移动了 - 30.4mV；稳态失活电压依赖性也出现超极化位移，平均半失活电位移动了 - 36.5mV，同时非失活通道分数明显减少。此外，L658P 变异导致窗口电流发生超极化位移，在超极化膜电位下产生了野生型细胞中不存在的窗口电流，还略微加快了 L 型电流的激活动力学，使从失活恢复的时间常数缩短了 2.3 倍。但该突变对 Cav1.2通道对伊拉地平、维拉帕米的药理学敏感性没有显著影响。
分子建模结果显示，L658P 突变位于通道结构的关键位置，它破坏了 IIS5 跨膜段内的相互作用，减少了状态转换的能量障碍，使通道更容易在更负的电压下打开。
研究结论表明，L658P 突变是一种致病性的 CACNA1C 变异，对 Cav1.2通道门控有深远影响，体现了功能获得和功能丧失机制的复杂相互作用。该研究进一步拓展了 CACNA1C 相关疾病的表型谱，为理解相关疾病的发病机制提供了新的视角。尽管该患者存在严重神经功能障碍，但心脏功能正常，这与通常与长 QT 综合征相关的变异不同，暗示了 Cav1.2在神经元和心脏组织中的表达与调控存在差异。不过，要全面了解 L658P 突变的影响及其在 CACNA1C 相关疾病病理生理学中的精确作用，还需要在神经元和心脏环境中使用组织特异性表达模型进行进一步研究。这项研究发表在《Molecular Brain》上，为后续相关研究奠定了重要基础，有望推动对神经发育障碍和相关疾病的深入理解和治疗进展。
