ZBTB6：乳腺癌进展的关键 “推手” 与潜在治疗新靶点

《Journal of Translational Medicine》：ZBTB6 promotes breast cancer progression by inhibiting ARHGAP6 transcription and modulating the STAT3 signaling pathway

为探究 ZBTB6 在乳腺癌（BC）中的作用，研究人员开展相关研究，发现 ZBTB6 通过抑制 ARHGAP6 转录激活 STAT3 通路促 BC 进展，为 BC 治疗提供新方向。

　　在全球范围内，乳腺癌是严重威胁女性健康的重大疾病。随着现代医学的发展，乳腺癌的早期筛查、诊断和治疗手段虽然有所进步，但它依然是女性癌症中的 “头号杀手”。许多患者在确诊时已处于晚期，即便有手术、化疗、放疗、靶向治疗和内分泌治疗等多种手段，部分患者的治疗效果仍不理想，长期生存率较低，生活质量也受到极大影响。这使得寻找新的生物标志物和治疗靶点成为乳腺癌研究领域的迫切需求。

西安交通大学的研究人员开展了一项关于乳腺癌的研究，该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。研究发现，ZBTB6（zinc finger and BTB domain-containing protein 6，含锌指和 BTB 结构域的蛋白 6）在乳腺癌的发展进程中起着关键作用，它可作为潜在的预后生物标志物和治疗靶点，为乳腺癌的治疗开辟新的路径。

研究人员为深入了解 ZBTB6 在乳腺癌中的作用机制，采用了多种关键技术方法。他们收集了 61 例乳腺癌患者的临床组织样本，并对样本进行了相关检测。通过公共数据库查询、实时定量 PCR（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析，检测 ZBTB6 的表达水平；利用 MTT 法评估 ZBTB6 对乳腺癌细胞活力的影响；借助流式细胞术分析细胞周期分布和细胞凋亡情况；开展细胞来源的异种移植实验，研究 ZBTB6 对乳腺癌体内生长的影响；运用生物信息学预测、染色质免疫沉淀（ChIP）联合 qRT-PCR 以及荧光素酶报告基因实验，探究 ZBTB6 与 ARHGAP6（Rho GTPase-activating protein 6，Rho GTP 酶激活蛋白 6）启动子之间的关系。

研究结果如下：

• ZBTB6 在乳腺癌中的表达及与临床病理特征的关系：通过公共数据库分析发现，ZBTB6 在乳腺癌组织中显著高表达，且与淋巴结转移、TP53 突变状态相关。对 61 例乳腺癌组织及匹配的癌旁组织进行 qRT-PCR 和 Western blot 检测，进一步证实了 ZBTB6 在乳腺癌组织中的高表达。同时，Kaplan-Meier 生存分析表明，高表达 ZBTB6 的患者预后较差。这表明 ZBTB6 可能是乳腺癌进展的潜在生物标志物。
• ZBTB6 对乳腺癌细胞增殖和凋亡的影响：在体外实验中，利用 siRNA 敲低 ZBTB6 表达后，乳腺癌细胞活力下降，细胞周期停滞在 G₀/G₁期，凋亡细胞比例增加；而过表达 ZBTB6 则出现相反效果。构建稳定敲低 ZBTB6 的细胞系进行体内实验，结果显示，敲低 ZBTB6 后，肿瘤生长受到显著抑制。这充分说明 ZBTB6 能够促进乳腺癌细胞的增殖，抑制其凋亡。
• ZBTB6 与 ARHGAP6 的关系：生物信息学分析预测 ZBTB6 可结合 ARHGAP6 的启动子区域。ChIP-qRT-PCR 实验证实了这一结合关系，荧光素酶报告基因实验进一步验证了 ZBTB6 对 ARHGAP6 转录的调控作用。同时，研究发现 ZBTB6 与 ARHGAP6 的表达呈负相关，敲低 ZBTB6 可使 ARHGAP6 表达上调，过表达 ZBTB6 则抑制 ARHGAP6 表达。这表明 ARHGAP6 是 ZBTB6 转录调控的下游靶基因。
• ARHGAP6 在乳腺癌中的作用：研究发现 ARHGAP6 在乳腺癌组织和细胞系中表达下调，且其表达与肿瘤分期、TP53 突变状态相关。体外实验表明，过表达 ARHGAP6 可抑制乳腺癌细胞活力，诱导细胞周期停滞在 G₀/G₁期，促进细胞凋亡；敲低 ARHGAP6 则促进细胞增殖。这说明 ARHGAP6 在乳腺癌中发挥着抑制肿瘤进展的作用。
• ZBTB6 通过调控 ARHGAP6 影响 STAT3 信号通路：研究表明，ZBTB6 可通过抑制 ARHGAP6 转录，激活 STAT3 信号通路，进而促进乳腺癌细胞的增殖和存活。过表达 ARHGAP6 能够抵消 ZBTB6 过表达对细胞活力、细胞周期和凋亡的影响，同时逆转 ZBTB6 过表达引起的 STAT3 信号通路相关蛋白表达的变化。这揭示了 ZBTB6 促进乳腺癌进展的分子机制。

综上所述，该研究首次揭示了 ZBTB6 在乳腺癌中表达上调，并通过抑制 ARHGAP6 转录、激活 STAT3 信号通路，促进乳腺癌的进展。这一研究成果不仅为理解乳腺癌的发病机制提供了新的视角，还为乳腺癌的临床诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。不过，该研究也存在一定的局限性，如实验主要基于细胞系和细胞来源的异种移植模型，可能无法完全模拟人体肿瘤的异质性和肿瘤微环境；体内分析仅采用皮下异种移植，未模拟器官特异性转移；ZBTB6 调控 ARHGAP6 的具体结构域、转录合作伙伴及翻译后修饰等尚未明确；ZBTB6 作为生物标志物的潜力还需在更大规模、多民族的队列中进行验证。尽管如此，该研究依然为乳腺癌的研究和治疗指明了新方向，未来可在此基础上进一步深入研究，推动乳腺癌治疗领域的发展，有望为乳腺癌患者带来更多的希望。