“迁移体”细胞间通讯的关键参与者

《Cancer Cell International》：Migrasomes, critical players in intercellular communication

该综述聚焦迁移体（Migrasomes），详述其在细胞通讯及多种生理病理过程中的作用。

　　

迁移体：细胞间通讯的新前沿
细胞间通讯在多细胞生物中至关重要，可通过直接接触或分泌分子传递来实现。细胞外囊泡（EVs）在这一过程中发挥着重要作用，它是细胞在正常和病理条件下释放的膜结合结构，根据大小、起源和功能可分为多种亚型，如外泌体（Exosomes）、微囊泡（Microvesicles）、迁移体（Migrasomes）等。

迁移体的发现历程

1945 年，Porter 等人首次观察到与细胞收缩边缘相关的细丝，为后续研究奠定了基础。1963 年，Taylor 和 Robbins 通过光学和透射电子显微镜（TEM）记录了长管状的 “收缩纤维”。2012 年，Yu 等人利用 TEM 在正常大鼠肾脏（NRK）细胞周围的细胞外空间观察到与收缩纤维相连的膜结合囊泡结构，其形似打开的石榴。2015 年，这些结构被正式命名为 “迁移体”，凸显其与细胞迁移的紧密联系和独特形态。

迁移体的生物发生

迁移体的形成依赖细胞外基质（ECM），如纤连蛋白（fibronectin）浓度会影响其形成，10μg/ml 时为最佳浓度。细胞迁移时，在尾端沉积收缩纤维，迁移体在纤维末端和分叉处形成，随着迁移进行，收缩纤维变薄断裂，迁移体暴露。膜张力在迁移体形成中起关键作用，由肌动蛋白聚合以及四跨膜蛋白富集微结构域（TEMs）与 Rab35 和 PI (4,5) P₂的相互作用调节，但具体生物物理机制尚待深入研究。

迁移体的生物发生可分为成核、成熟和扩张三个阶段。成核阶段，鞘磷脂合酶 2（SMS2）在细胞膜上组装成固定焦点，催化鞘磷脂（SM）合成，确定迁移体形成位点；成熟阶段，磷脂酰肌醇 4 - 磷酸 5 - 激酶（PIP5K1A）、PI (4) P、PI (4,5) P₂、Rab35 和整合素等促进膜出芽和突起发育；扩张阶段，四跨膜蛋白富集宏观结构域（TEMs）组装，扩展迁移体结构。此外，肌动蛋白聚合对迁移体形成也至关重要，抑制其聚合会显著减少迁移体生成。

迁移体的检测与分离

目前，透射电子显微镜（TEM）是鉴定迁移体最准确的方法。Tspan4、整合素等可作为荧光显微镜观察迁移体的标记，但因它们在其他细胞外囊泡中也有较高表达，区分迁移体与外泌体存在挑战。小麦胚芽凝集素（WGA）可与唾液酸和 N - 乙酰 - D - 葡萄糖胺结合，能快速标记迁移体。迁移体还富含羧肽酶 Q（CPQ）、EGF 结构域特异性 O - 连接 N - 乙酰氨基葡萄糖基转移酶（EOGT）等蛋白标记，有助于与其他 EVs 区分。

迁移体的分离方法与其他细胞外囊泡类似，通过超速离心和密度梯度离心从体液和条件细胞培养基中提取。近期，Yang 等人利用 WGA 结合磁珠和流式细胞术（WBFC），实现了从血清或尿液样本中有效分离迁移体，并可分析其脂质、蛋白质和 RNA 谱。

迁移体的生物学功能

迁移体富含多种信号分子，在胚胎发育、线粒体质量控制、血管生成、免疫调节等多个生理过程中发挥重要作用，同时也参与肿瘤、心血管疾病等病理过程，在疾病诊断和治疗方面具有潜在价值。

1. 调节胚胎发育：斑马鱼体内实验表明，器官形态发生依赖迁移体，其携带的趋化因子 CXCL12 与受体 CXCR4 相互作用，引导细胞定位，对器官形成至关重要。研究还发现，聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）会抑制 ROCK1 介导的迁移、侵袭和迁移体形成，导致小鼠流产，凸显迁移体在胚胎发育中的基础性作用。

2. 线粒体质量控制：在轻度线粒体应激下，受损线粒体被转运至迁移体并排出细胞，这一过程称为 “线粒体胞吐（mitocytosis）” 。中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞在轻度线粒体应激时，会调节细胞内运输机制，将受损线粒体转运至迁移体排出，维持细胞活力和功能，体现了迁移体在细胞应激反应和细胞器稳态中的关键作用。

3. 促进血管生成：研究发现，单核细胞产生的迁移体富含血管内皮生长因子 A（VEGFA）和 CXCL12 等信号分子，在鸡胚毛细血管形成中发挥重要作用，不仅促进毛细血管形成，还能招募更多单核细胞，揭示了迁移体在血管生成过程中的关键作用，为研究血管形成和组织修复机制提供了新视角。

4. 招募癌细胞：间充质基质细胞（MSCs）产生的迁移体富含基质细胞衍生因子 1（SDF-1 或 CXCL12），可促进造血细胞迁移。研究还发现，白血病细胞对迁移体的摄取优于正常造血干细胞，这表明在癌症等病理条件下，迁移体可能影响肿瘤细胞微环境，促进肿瘤生长和转移，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。

5. 免疫调节：免疫细胞功能依赖细胞因子和趋化因子的产生，迁移体在免疫细胞间通讯中发挥重要作用。研究发现，富含抗菌肽 dermcidin 的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）迁移体可增强巨噬细胞的 LC3 相关吞噬作用，减少肺部细菌负荷，为治疗中风后肺炎提供新策略。研究还发现，中性粒细胞迁移过程中释放的迁移体可引导 T 细胞运动，而肿瘤细胞迁移产生的富含程序性死亡配体 1（PD-L1）的迁移体则会抑制免疫反应，影响肿瘤微环境和肿瘤转移，表明迁移体在免疫调节中具有复杂的作用机制。

6. 细胞间物质横向转移：迁移体可实现 mRNA 和蛋白质的横向转移，调节受体细胞的生理状态和功能。例如，迁移体富含的 PTEN 蛋白可转移至受体肿瘤细胞，降低 pAKT 活性，抑制肿瘤细胞增殖。这种细胞间物质转移过程称为 “迁移胞吐（migracytosis）”，在神经元网络形成、免疫反应等生理过程中发挥重要作用。

迁移体与疾病

迁移体在多种疾病中发挥重要作用，其在疾病中的双重角色既带来挑战，也为疾病诊断和治疗提供了新机遇。

1. 肿瘤：在肿瘤方面，研究发现多种肿瘤中迁移体与疾病进展相关。在肝细胞癌（HCC）中，CD151 表达增加可上调迁移体表达，促进癌细胞侵袭和血管生成；在胶质母细胞瘤（GBM）中，TSPAN4 通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号通路促进肿瘤进展；在胃癌中，TSPAN4 表达上调，抑制其表达可抑制癌细胞增殖；在食管癌中，TSPAN4 与化疗耐药相关。研究还表明，迁移体可能参与肿瘤早期骨转移，有望成为干预肿瘤骨转移的潜在靶点。

2. 病毒感染：迁移体作为细胞外囊泡家族的一员，在免疫反应和病毒感染中发挥重要作用。四跨膜蛋白在病毒感染过程中起多种作用，如 CD81 可作为丙型肝炎病毒的受体，促进病毒进入细胞；TSPAN8 参与乙型肝炎病毒颗粒的组装。研究发现，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染血小板可导致迁移体释放，参与免疫失调和血栓形成；牛痘病毒（VACV）可诱导迁移体形成，为研究病毒传播机制和开发抗病毒药物提供了新方向。

3. 心血管系统疾病：迁移体参与多种心血管生理过程，如血栓形成、凝血、血管生成等。研究发现，血液中中性粒细胞来源的迁移体富含黏附分子和凝血因子，与心血管稳态密切相关；TSPAN4 表达与动脉粥样硬化斑块破裂、心肌梗死等心血管疾病相关，有望成为治疗心血管疾病的潜在靶点。研究还表明，迁移体可作为急性心肌梗死（AMI）的生物标志物，低强度脉冲超声（LIPUS）可通过增强迁移体介导的线粒体排出减轻心肌缺血再灌注损伤（MIRI），为治疗 MIRI 提供了新的非侵入性、非药物方法。

4. 神经系统疾病：在神经系统疾病方面，研究发现脑淀粉样血管病（CAA）中，淀粉样 β 蛋白（Aβ）积累导致血脑屏障（BBB）受损，巨噬细胞来源的迁移体与 CAA 严重程度呈正相关，是 BBB 损伤的介导因素，有望成为 CAA 的生物标志物和治疗靶点。高钠饮食会诱导缺血性脑组织产生大量迁移体，可能通过影响神经元导致急性中风，提示迁移体在急性中风病理过程中可能发挥重要作用，是潜在的治疗靶点。

5. 肾脏疾病：足细胞是维持肾小球滤过屏障的关键细胞，损伤后会释放迁移体。研究发现，在肾病小鼠模型和肾损伤患者中，迁移体释放显著增加，且尿液中迁移体水平在蛋白尿临床症状出现前就已升高，表明迁移体有望成为足细胞相关肾脏疾病的早期生物标志物，为肾脏疾病的早期诊断和干预提供了新途径。

6. 增殖性玻璃体视网膜病变：增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）是视网膜脱离的严重并发症，可导致视力受损。研究发现，视网膜色素上皮（RPE）细胞激活与 PVR 发展相关，TSPAN4 在 PVR 相关临床样本中高表达，细胞因子 TGF-β1 可通过激活 RPE 上调 TSPAN4 表达，促进迁移体形成，参与 PVR 进展。因此，靶向 TSPAN4 或抑制迁移体形成可能是治疗 PVR 的创新策略。

7. 组织再生：迁移体在组织再生中也发挥重要作用。脂肪干细胞（ASCs）产生的迁移体富含 CXCL12，可通过激活 CXCR4/RhoA 信号通路招募干细胞，促进脂肪组织再生；M2 巨噬细胞来源的迁移体可增强间充质干细胞（MSCs）的成骨分化能力，促进骨形成。这表明利用迁移体促进组织再生在再生医学领域具有广阔的应用前景。

展望

细胞迁移在多细胞生物生长发育中至关重要，迁移体的发现为细胞间通讯研究开辟了新领域。迁移体在多种生物过程中发挥不可或缺的作用，但目前其生物发生机制仍存在诸多未解之谜。例如，SMS2 焦点在迁移细胞基底膜前缘聚集的原因和具体组装机制尚不明确；PIP5K1A 在迁移体组装前被招募到形成位点的机制也有待探索；虽然对膜张力和基于 Tspan 的迁移体簇形成机制有了部分了解，但仍需更深入研究。

在检测和分析方面，虽然 TSPAN4 被认为是迁移体的潜在标记，但现有分离方法在纯度和产量上存在挑战，需要进一步验证新方法的有效性。

迁移体与肿瘤关系密切，但目前对其影响肿瘤进展和化疗耐药的具体机制知之甚少，需要深入研究以探索其在癌症治疗和诊断中的潜在价值。此外，迁移体与免疫细胞相互作用影响免疫微环境，深入研究迁移体与 PD-L1 的关系有助于提高癌症免疫治疗效果。

迁移体在病毒感染、心血管疾病、神经系统疾病等方面也展现出潜在的研究价值，抑制迁移体形成可能为开发抗病毒药物、治疗心血管和神经系统疾病提供新策略。

结论

迁移体作为细胞生物学的前沿领域，为理解细胞间通讯和物质转移机制提供了新视角。它在生理和病理过程中的重要作用使其成为潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。然而，目前仍有许多问题亟待解决，如迁移体生物发生的精确分子机制、货物分选机制以及与其他细胞外囊泡的相互作用等。未来研究应聚焦于这些未解之谜，深入探索迁移体的生物学特性，挖掘其在疾病治疗和诊断中的潜力，为个性化医学发展开辟新道路。