综述：半乳糖凝集素的多面性作用：从碳水化合物结合到靶向癌症治疗

《Biomarker Research》：Multifaceted roles of Galectins: from carbohydrate binding to targeted cancer therapy

该综述聚焦半乳糖凝集素（Galectins），阐述其在癌症中的复杂作用及靶向治疗前景。

　　Galectins 在细胞识别和信号传导过程中发挥着关键作用，其通过与糖缀合物相互作用，参与多种生理和病理过程。近年来，Galectins 在癌症研究领域备受关注，成为肿瘤诊断、治疗及预后评估的重要靶点。本综述将深入探讨 Galectins 的结构特征、配体结合特性、相互作用蛋白，以及它们在多种癌症中的生物学功能和潜在治疗应用。

Galectins 的结构与亚细胞定位

Galectins 属于 β - 半乳糖苷结合蛋白家族，是一类可溶性内源性凝集素。目前在哺乳动物中已发现 16 种 Galectins 成员，其中人类有 12 种。它们具有相似的结构折叠，都包含一个约 130 个氨基酸的保守碳水化合物识别结构域（CRD），该结构域是其结合碳水化合物的关键区域。

根据蛋白质结构相似性，Galectins 可分为原型、串联重复型和嵌合型三种类型。原型 Galectins 含有一个 CRD，可形成单体或非共价同源二聚体，如 Galectin - 1、Galectin - 2 等；串联重复型 Galectins 有两个不同的 CRD，通过一段肽链连接，如 Galectin - 4、Galectin - 8 等；嵌合型 Galectin - 3 则具有独特的结构，其 CRD 位于一条 120 - 160 个氨基酸长链的末端，可形成五聚体。

Galectins 在多种组织中广泛存在，且分布于细胞的不同部位。它们在细胞质中合成后，通过非经典分泌途径分泌到细胞外，主要通过囊泡和外泌体运输，沉积在细胞外基质（ECM）或附着在细胞膜上。不同的 Galectins 在细胞内的定位有所差异，例如 Galectin - 1 可存在于细胞核、细胞质和细胞膜；Galectin - 3 在细胞核、细胞质、细胞表面及 ECM 中均有分布，且能在细胞核和细胞质之间穿梭。

Galectins 的结合伴侣与信号级联

Galectins 主要与 β - 半乳糖苷结合，其功能的发挥依赖于与特定结合伴侣的相互作用。这些结合伴侣包括细胞表面受体、分泌蛋白等，大多数细胞表面受体和分泌蛋白高度糖基化，Galectins 与它们的结合形成了复杂的调控网络。

Galectin - 1 的 CRD 可与多种细胞表面受体和细胞外糖蛋白上的 N - 乙酰乳糖胺（LacNAc）残基结合，如整合素、CD43、CD45 等。此外，Galectin - 1 还能与 Ras 等蛋白相互作用，在细胞内调节细胞增殖、转化等过程，在细胞外则影响细胞黏附、迁移和免疫调节。

Galectin - 2 对含有末端半乳糖的复杂寡糖具有较强的结合能力，其结合伴侣包括神经母细胞瘤细胞中的神经节苷 GM1、结直肠癌和乳腺癌中的黏蛋白 MUC1 等。Galectin - 2 还与心肌梗死相关，在巨噬细胞中与细胞因子淋巴毒素 - α（LTA）相互作用。

Galectin - 3 能与多种糖蛋白和 ECM 成分结合，如层粘连蛋白、纤连蛋白等，还与整合素、Bcl - 2、K - Ras 等蛋白相互作用，参与细胞存活、增殖、迁移和免疫调节等过程。在肿瘤免疫逃逸方面，Galectin - 3 可抑制 T 细胞的凋亡，阻断 MHC - I 分子的结合，阻止 NK 细胞的激活。

Galectin - 4 主要与硫酸化的糖脂和 O - 聚糖相互作用，其结合伴侣包括 MUC1、Thomsen - nouveau（Tn）抗原等。Galectin - 4 在调节免疫反应中具有双重作用，既能促进炎症反应，又能诱导 T 细胞凋亡，参与肿瘤免疫耐受。

Galectin - 7 可与内源性 Bcl - 2、E - cadherin 等蛋白结合，参与细胞凋亡、迁移和肿瘤进展的调节。在肿瘤细胞中，Galectin - 7 与 Bcl - 2 结合，影响线粒体凋亡途径；与 E - cadherin 结合，稳定其在细胞膜上的定位，抑制细胞侵袭。

Galectin - 8 具有双识别能力，通过蛋白质 - 碳水化合物和蛋白质 - 蛋白质相互作用激活信号通路。其结合伴侣包括自噬货物受体 NDP52、免疫抑制受体 LILRB4 等。Galectin - 8 在肿瘤免疫抑制和肿瘤细胞迁移、增殖中发挥重要作用。

Galectin - 9 与多种细胞表面受体和 ECM 蛋白结合，如 Tim - 3、PD - 1、CD44 等。Galectin - 9 在免疫调节中作用广泛，可调节 T 细胞的发育、成熟和凋亡，影响 B 淋巴细胞和巨噬细胞的功能，还参与肿瘤细胞的凋亡和转移调节。

Galectins 的病理生理功能

1. 细胞增殖：Galectins 在细胞增殖过程中发挥着复杂的调节作用。Galectin - 1 在不同细胞类型中表现出不同的增殖调节作用，在某些细胞中促进有丝分裂，在另一些细胞中则抑制生长，且这种调节作用具有剂量依赖性。Galectin - 3 可促进肝癌、胶质瘤和胰腺癌等多种癌细胞的增殖；Galectin - 4 在正常肠道上皮细胞中表达较高，在结直肠癌（CRC）中表达降低，其缺失可促进 CRC 细胞增殖；Galectin - 7 对细胞增殖具有抑制作用，敲低 Galectin - 7 可导致人角质形成细胞过度增殖；Galectin - 12 参与细胞周期调节，可使细胞周期停滞在 G1 期；Galectin - 14 似乎能够促进肿瘤细胞增殖，如在肝癌细胞中，Galectin - 14 可通过增强硫酸乙酰肝素蛋白聚糖修饰来促进细胞增殖。
2. 细胞分化：Galectins 在细胞分化过程中也起着重要作用。Galectin - 7 是分层上皮的标志物，可能与表皮分化有关，其可通过调节 JNK - miR - 203 - p63 途径影响角质形成细胞的分化。Galectin - 9 主要参与免疫细胞的分化和成熟，可诱导人树突状细胞（DC）成熟，促进 Th1 细胞介导的免疫反应，抑制幼稚 T 细胞向 Th17 细胞分化，同时增强 Foxp3⁺调节性 T 细胞（Tregs）的表达。Galectin - 12 主要影响脂肪细胞分化，抑制 Galectin - 12 可阻碍 3T3L1 细胞在脂肪生成激素作用下的分化，在巨噬细胞中，Galectin - 12 可调节其向 M2 型极化。
3. 细胞凋亡：Galectins 对细胞凋亡的调节作用多样。Galectin - 1 可诱导活化 T 细胞凋亡，通过激活 Caspase 相关途径和促进 TCR 链磷酸化来实现。Galectin - 3 具有抗凋亡活性，其 N 末端和 C 末端与 Bcl - 2 相似，CRD 区域含有功能性抗死亡基序（NWGR），可与 Bcl - 2 结合，抑制线粒体凋亡。Galectin - 4 在胰腺癌中可诱导浸润 T 细胞凋亡；Galectin - 7 倾向于促进细胞凋亡，可激活细胞色素 c 的释放，使多种肿瘤细胞对凋亡刺激更加敏感，但在某些乳腺癌和黑色素瘤研究中也表现出一定的抗凋亡活性。Galectin - 9 可诱导多种免疫细胞和肿瘤细胞凋亡，如在 Th1 细胞中，Galectin - 9 与 Tim - 3 结合，通过调节细胞内钙通量和细胞聚集能力，导致 Th1 细胞凋亡；在肿瘤细胞中，Galectin - 9 可直接激活凋亡途径。Galectin - 12 具有抗增殖和促凋亡功能，在急性髓系白血病（AML）中表达下调。
4. 肿瘤转移：肿瘤转移是恶性肿瘤的重要特征，Galectins 在其中发挥着不可忽视的作用。Galectin - 1 存在于循环肿瘤细胞（CTCs）表面，可与 CD44、P - selectin 等分子结合，促进肿瘤细胞的聚集、黏附和转移。降低 Galectin - 1 表达可减少小鼠乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞的肺转移能力，并改善肿瘤的免疫抑制状态。Galectin - 3 在肿瘤转移的多个阶段发挥作用，其可与 ECM 中的配体分子形成寡聚晶格，激活相关信号通路，促进肿瘤细胞迁移和血管生成。沉默 Galectin - 3 可降低多种肿瘤的侵袭和转移能力。Galectin - 4 在早期胰腺癌中作为黏附分子，后期表达下调导致细胞间相互作用丧失，促进肿瘤转移；在某些恶性肿瘤中，抑制 Galectin - 4 表达可减少癌细胞增殖和腹膜转移。Galectin - 7 在肿瘤转移中的作用较为复杂，其可调节与转移相关的基因，如 MMP9，增强淋巴瘤和口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞的侵袭潜力，但也能降低前列腺癌细胞的迁移能力。Galectin - 8 可增强细胞因子和趋化因子的表达，促进肿瘤细胞的聚集和转移；Galectin - 9 通过下调 ECM 成分，阻止肿瘤细胞黏附，发挥抗转移作用。Galectin - 14 在胎盘滋养层细胞中促进细胞迁移和侵袭，参与子痫前期的发生和早期妊娠丢失。
5. 肿瘤血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，Galectins 在肿瘤血管生成中扮演着重要角色。Galectin - 1 在肿瘤微环境中丰富，可通过激活 Raf/MAPK/MEK/ERK 信号通路，促进内皮细胞增殖和迁移，调节血管生成相关基因的表达，从而增强肿瘤血管生成。Galectin - 3 参与 VEGF 和 bFGF 介导的血管生成，可与 VEGFR2 结合，增强 VEGF - A 促进血管生成的作用，还能诱导巨噬细胞浸润，加速血管生成。Galectin - 8 是 ECM 的重要分子，在正常和肿瘤相关的内皮细胞及淋巴管内皮细胞中均有表达，对血管生成至关重要。相反，Galectin - 7 和 Galectin - 9 具有抗血管生成特性。Galectin - 7 可抑制体外和体内的血管生成，减少结肠癌细胞系中的血管形成；Galectin - 9 虽然与 VEGF 等受体信号关系不明确，但主要通过与 Tim - 3、CD44 等受体相互作用，调节免疫细胞功能，间接影响肿瘤血管生成。
6. 肿瘤免疫微环境：肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要基础，Galectins 在其中发挥着关键作用。Galectin - 1 可将肿瘤微环境转化为免疫 “冷” 状态，促进免疫抑制环境的形成，从而支持肿瘤细胞的生长和存活。Galectin - 1 与 T 细胞表面的多种糖蛋白结合，诱导 T 细胞凋亡，增强 Treg 细胞的分化和抑制功能，阻碍 T 细胞的肿瘤杀伤能力。Galectin - 3 参与肿瘤免疫逃逸，抑制活化 T 细胞的凋亡，阻断 MHC - I 分子的结合，阻止 NK 细胞的激活。Galectin - 4 直接作用于抗肿瘤效应细胞，与 T 细胞受体 CD3 结合，导致 T 细胞凋亡。Galectin - 7 可促进 Jurkat T 细胞和人外周 T 细胞的死亡，具有免疫抑制特性。Galectin - 8 调节免疫反应，影响 T 细胞和 B 细胞的相互作用，以及巨噬细胞、DC 和中性粒细胞的活性，高表达的 Galectin - 8 与肿瘤免疫抑制和患者生存相关。Galectin - 9 是一种多功能免疫调节剂，可影响多种免疫细胞的功能，在肿瘤免疫中具有复杂的作用，既可以促进免疫细胞的激活，也可能参与肿瘤免疫逃逸。胎盘特异性 Galectins，Galectin - 13 和 Galectin - 14，通过诱导活化 T 细胞凋亡，调节母胎免疫耐受。

Galectins 在恶性肿瘤中的作用

Galectins 在多种恶性肿瘤中发挥着重要作用，不同的 Galectins 在不同肿瘤中的作用存在差异。

在肺癌中，高表达的 Galectin - 1 与患者预后不良相关，其可促进肿瘤细胞增殖和血管生成。Galectin - 3 通过与 Bcl - 2 相互作用和调节 ERK/MAPK、PPAR 信号通路，促进肿瘤进展。Galectin - 4 的表达与肿瘤转移有关，但其在肺癌中的作用存在争议。Galectin - 8 与 K - Ras4B 相互作用，影响细胞增殖和迁移。Galectin - 9 在肺癌中具有双重作用，高表达的 Galectin - 9 在肿瘤细胞中可增强细胞黏附，降低转移潜力，但在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中高表达则与早期肿瘤复发相关。

乳腺癌中，Galectin - 1 的表达与肿瘤的侵袭和转移能力相关，抑制 Galectin - 1 表达可减少肿瘤增殖和肺转移。Galectin - 2 的过表达与良好预后相关，其可促进巨噬细胞的 M2 样极化和增殖，增强肿瘤生长，但也可作为三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗的潜在靶点。Galectin - 3 在乳腺癌组织中高表达，与肿瘤血管生成、化疗耐药和不良预后相关。Galectin - 4 血清水平升高，促进肿瘤血管生成和转移。Galectin - 7 在乳腺癌中表达增加，与肿瘤的恶性程度相关，可促进转移。Galectin - 8 的表达与患者预后相关，高表达的 Galectin - 8 与更好的总生存期（OS）相关。Galectin - 9 具有抗转移潜力，但乳腺癌细胞可通过激活 Galectin - 9 - Tim - 3 途径逃避免疫攻击。

宫颈癌中，Galectin - 1 的表达随病理分级升高而增加，与肿瘤侵袭和淋巴转移密切相关，其可促进癌细胞增殖和侵袭，参与放疗抵抗。Galectin - 3 表达下调，Galectin - 7 表达降低与肿瘤进展相关，但 Galectin - 7 可通过诱导 MMP - 9 促进细胞侵袭。Galectin - 8 和 Galectin - 9 的表达与肿瘤分期和预后相关，Tim - 3 - Galectin - 9 途径的激活可促进肿瘤免疫逃逸。

子宫内膜癌中，Galectin - 3 的表达与肿瘤分级和类型相关，但对其在肿瘤进展中的作用存在争议。Galectin - 7 表达增加与肿瘤转移相关。

卵巢癌中，Galectin - 7 在癌细胞中上调，与肿瘤分级、年龄和死亡率相关，可诱导 MMP - 9 促进转移。Galectin - 8 的表达与化疗耐药和生存率相关。Galectin - 9 在卵巢癌患者中具有双重作用，高表达的 Galectin - 9 与较差的预后相关，但在某些情况下也可能带来较好的结果。

黑色素瘤中，Galectin - 1 是关键的免疫抑制因子，阻断 Galectin - 1 可抑制肿瘤生长，增强 Th1 型抗肿瘤免疫反应。Galectin - 3 促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。Galectin - 8 在转移性黑色素瘤中升高，与肿瘤进展和治疗抵抗相关。Galectin - 9 的减少与黑色素瘤转移和进展密切相关，其可直接诱导癌细胞凋亡，但在转移性患者中，高血清水平的 Galectin - 9 可能支持肿瘤生长。

淋巴瘤中，Galectin - 1 在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的 Reed - Sternberg（RS）细胞中过表达，抑制 Galectin - 1 可增强 T 细胞活性，平衡 Th1/Th2 比例。Galectin - 3 在非纵隔弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性渗出性淋巴瘤（PEL）中表达，与细胞抗凋亡和患者预后相关。Galectin - 7 在淋巴瘤中持续表达，可控制淋巴瘤细胞的扩散。Galectin - 9 在皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）中高表达，可诱导癌细胞凋亡。

头颈部肿瘤中，Galectin - 1 在肿瘤组织和周围基质中广泛表达，高表达的 Galectin - 1 与免疫检查点抑制剂治疗的不良预后相关，其可诱导肿瘤内皮细胞重编程，抑制 T 细胞浸润。Galectin - 4 在鼻腔癌组织中表达增加，Galectin - 7 是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的有效标志物，可促进肿瘤进展和转移。Galectin - 9 在食管癌中具有抗肿瘤作用，可诱导癌细胞凋亡。

神经系统肿瘤中，Galectin - 1 在多形性胶质母细胞瘤（GBM）中是关键的免疫抑制因子，沉默 Galectin - 1 可减少血管密度，促进免疫细胞浸润。在神经母细胞瘤（NB）中，Galectin - 1 表达上调，可诱导 T 细胞凋亡，抑制 DC 成熟。Galectin - 7 负向调节 NB，控制细胞从增殖到分化的转变。Galectin - 8 促进 U87 胶质母细胞瘤细胞的增殖和迁移。Galectin - 9 在胶质瘤中与 Tim - 3 相互作用，促进肿瘤免疫逃逸，其表达与患者生存相关。

胃肠道肿瘤中，在结直肠癌（CRC）中，Galectin - 2 表达降低，可抑制肿瘤生长。Galectin - 3 血清水平升高，与肿瘤炎症和转移相关。Galectin - 4 在肿瘤组织中表达降低，但血清水平升高，其作用存在争议。Galectin - 7 具有肿瘤抑制作用，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。Galectin - 9 表达降低与肿瘤预后不良相关，高表达的 Galectin - 9 可增强 NK 细胞招募，抑制肿瘤生长。在胃癌中，Galectin - 2 表达与淋巴结转移和临床分期相关，Galectin - 3 血清水平升高与转移相关，但在肿瘤组织中表达不一致。Galectin - 4 表达与肿瘤转移相关，Galectin - 7 表达降低与肿瘤进展相关，高表达的 Galectin - 7 可抑制细胞增殖、迁移和侵袭。Galectin - 8 表达与肿瘤大小、分期和预后相关，高表达的 Galectin - 9 与良好预后相关。在胰腺癌中，Galectin - 3 在肿瘤组织中高表达，促进肿瘤进展。Galectin - 4 表达与肿瘤大小、分化和预后相关，其在肿瘤免疫中起重要作用。Gal<