发现新型融合基因！拓宽胃肠道间质瘤 NTRK 重排遗传谱

《Diagnostic Pathology》：A case of quadruple wild-type gastrointestinal stromal tumor with CDC42BPB::NTRK3 fusion and abundant lymphoid infiltration

胃肠道间质瘤（GISTs）中野生型（WT）的分子变化、预后及治疗存在不确定性。研究人员对一例四重野生型 GIST 病例展开研究，发现新的 CDC42BPB::NTRK3 融合，拓宽了 GISTs 中 NTRK 重排的遗传谱，为相关研究和治疗提供新思路。

　　在人体的胃肠道中，存在着一种较为常见的间叶性肿瘤 —— 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumors，GISTs）。它的发病率大约在每年 1.1 - 1.8/100,000 。多数 GISTs 带有 KIT（80%）或 PDGFRA（10%）突变 ，然而那些缺乏 KIT 或 PDGFRA 突变的则被定义为野生型（WT）GISTs 。其中，四重野生型 GISTs 更是只占所有 GISTs 的 5% 。目前，WT GISTs 的分子变化、预后情况以及治疗方案都还不明确，尤其是 WT GISTs 中神经生长因子受体酪氨酸激酶（Neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）融合的相关研究较少，这就像在黑暗中摸索，充满了未知。为了进一步探究这些未知，复旦大学附属中山医院的研究人员展开了一项研究。

研究人员报道了一例带有新型 CDC42BPB::NTRK3 融合的四重野生型 GIST 病例，这一发现拓宽了 GISTs 中 NTRK 重排的遗传谱。该研究成果发表在《Diagnostic Pathology》上，为该领域的研究提供了新的方向和重要依据。

在研究过程中，研究人员主要运用了下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）、荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）和免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）技术。通过对一名 66 岁男性患者的肿瘤样本进行检测，首先利用 NGS 技术对相关基因进行检测，之后使用 FISH 技术对 NGS 检测出的 NTRK3 基因重排结果进行验证，最后通过 IHC 检测肿瘤组织中 Trk 蛋白的表达情况。

在病例呈现方面：一位 66 岁男性患者因黑便入院，腹部 CT 扫描显示左下腹空肠内有病变 。术后病理显示肿瘤细胞呈梭形，伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，局部淋巴细胞形成三级淋巴滤泡，肿瘤浸润固有肌层，形态类似炎性肌纤维母细胞瘤（Inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）。但免疫组化结果显示，肿瘤细胞 ALK 阴性、α - SMA 局灶阳性，可排除 IMT 诊断；同时，肿瘤细胞 CD117、DOG - 1 和 CD34 弥漫性阳性，结合病理有丝分裂象难以找到，根据美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）标准，诊断为低风险 GIST。基因检测方面，首次 NGS 检测未发现明确突变，再次使用 2000 - 基因 panel 进行 NGS 检测，发现 CDC42BPB^exon24 - NTRK3^exon15基因融合，FISH 分析进一步证实了 NTRK3 基因重排，但 IHC 未检测到肿瘤组织中 Trk 蛋白的表达。

在讨论环节，研究人员通过系统回顾文献，分析了 18 例 NTRK 突变的 GIST 病例（包括该研究病例），发现 NTRK 重排的 GISTs 可发生在消化道各部位，患者以男性居多，NTRK3 突变最为常见，其中 ETV6::NTRK3 是最常见的 NTRK3 重排组合。在检测 NTRK 重排时，不同检测方法各有优劣。IHC 虽经济方便，但对 NTRK3 融合的检测灵敏度较低；FISH 可检测未知融合伴侣的 NTRK 重排，但存在检测费用高、部分 NTRK1 改变难以区分正常与异常细胞等问题；欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）分别对不同 NTRK 融合频率的肿瘤推荐了相应的检测方法。此外，NTRK 基因融合可激活 Trk 蛋白表达促使肿瘤发展，Trk 抑制剂对 NTRK 重排肿瘤有一定疗效，WT GISTs 伴有 NTRK 融合可考虑使用 Trk 抑制剂治疗。然而，该研究也存在局限性，如受实验室条件限制，未能进一步通过 PCR 或融合探针验证 CDC42BPB::NTRK3 融合，且缺乏融合基因激酶活性数据以及 Trk 抑制剂对该融合产物激酶活性抑制效果的数据。

总的来说，该研究发现了一例四重野生型 GIST 伴有 CDC42BPB::NTRK3 融合，拓宽了 GISTs 中 NTRK 重排的遗传谱，强调了在野生型 GISTs 中检测 NTRK 基因重排的必要性，为后续研究和临床治疗提供了重要参考。虽然研究存在一些局限性，但也为未来的研究指明了方向，激励着科研人员进一步探索 WT GISTs 的奥秘，寻找更有效的治疗方法，改善患者的预后。