综述：正交的融合：致敬乔治?巴拉尼富有想象力的化学

《International Journal of Peptide Research and Therapeutics 2.0》：Convergence of the Orthogonal: A Tribute to the Imaginative Chemistry of George Barany

本文回顾正交性概念起源，阐述其在合成化学和生物化学领域的发展及应用。

　　

引言

化学领域的进步往往伴随着新的概念、结构或反应的诞生，重大的化学进展通常是这三者汇聚的结果。乔治?巴拉尼（George Barany）的研究成果中包含了许多新结构和新反应，例如发明了用于氨基酸的二硫代琥珀酰（Dts）N - 保护基团、开发了固相肽合成的氨基酸手柄、探索了肽核酸杂交体的新合成方法、改进了半胱氨酸 S - 保护方法以及进行了单核苷酸多态性的通用 DNA 微阵列分析等。本文重点介绍巴拉尼在概念上的杰出贡献 —— 将 “正交（orthogonality）” 一词引入化学术语体系。仅在 2024 年，正交性就在超过 290 篇合成有机化学和生物化学领域的出版物中被视为核心概念。

语言处于不断演变之中，在科学语言里，一个常见的演变过程是某个科学领域的特定术语和含义，在另一个完全不同的科学领域获得概念上相似的意义。正交性从数学和物理学概念延伸到化学领域，便是一个典型例子。数学中的正交（希腊语 “orthos” 意为直，“gonia” 意为角）指直角；物理学中的正交是指一个向量对另一个向量的方向完全没有贡献，意味着两者相互独立。1977 年，巴拉尼和梅里菲尔德（Merrifield）披露了 Dts 官能团作为一种新的胺保护基团，在这一开创性的出版物中，正交被定义为 “一组完全独立的保护基团…… 每一类基团都可以按任意顺序去除，且在其他所有类基团存在的情况下也能去除”，Dts 官能团满足这一标准，它与当时（以及现在）常用的其他三种胺保护基团（N_Cbz、N_Boc和 N_Fmoc）表现出正交性，其脱保护条件与其他三种基团不同，在特定的脱保护条件下，其他三种基团保持稳定。

正交性概念的发展

巴拉尼用 “正交” 来描述理想化的保护基团，使化学领域中早已广泛理解的一个概念得以正式化。布鲁斯?梅里菲尔德（Bruce Merrifield）在其诺贝尔讲座中指出，官能团保护的概念最早由埃米尔?费舍尔（Emil Fischer）提出，1922 年，伯格曼（Bergmann）和泽瓦斯（Zervas）实现了这一概念（以 N_Cbz胺保护基团的形式）。梅里菲尔德自己的固相肽合成方法的发展也隐含了化学正交性的概念。此外，卡皮诺（Carpino）的 N_Fmoc保护基团、肯普（Kemp）、里奇（Rich）、谢泼德（Sheppard）、迈恩霍费尔（Meienhofer）以及阿尔贝里西奥（Albericio）等人的肽化学研究中，都体现了这一概念。在肽化学领域之外，霍拉纳（Khorana）的核苷酸合成方法以及科里（Corey）发明的用于醇的硅基保护基团中，也能发现正交概念的踪迹。

在随后的几十年里，正交性概念不断发展。在肽（和糖肽）合成方面，1987 年就有关于正交保护基团选择的综述发表；到了 20 世纪 90 年代，正交性在碳水化合物结构合成中的概念价值也得到了阐述。正交性逐渐成为保护基团策略的一个显著特征，其含义不断拓宽，涵盖了独特的催化剂反应性和官能团反应选择性等方面。到了本世纪之交，正交性概念在化学文献中已根深蒂固，在综述评论中也有了一席之地，从最初专注于保护基团选择的术语，转变为与反应设计同样相关的术语。

生物正交化学的兴起

如今，正交性作为一个化学概念，其令人瞩目的价值在生物正交化学中得到了充分体现。卡罗琳?贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）将生物正交化学定义为 “既不与生物系统相互作用也不干扰生物系统的化学”。生物正交化学的历史起源于对胡伊斯根（Huisgen）偶极环加成反应的重新构想，最初该反应使用铜催化从炔烃和叠氮化物合成三唑，但铜催化与生物系统不相容，于是通过使用应变（因此更具反应性）的炔烃，避免了铜催化的使用。这一生物正交连接反应的进一步发展，尤其是应变烯烃 / 炔烃与四嗪的逆电子需求环加成反应，赋予了生物正交性更广泛的化学和生物学意义。

例如，乙烯基四嗪作为一种双功能生物正交试剂，其乙烯基是巯基选择性的亲电试剂，四嗪则可通过逆电子需求环加成实现进一步的功能化。这种生物正交试剂的出现，体现了正交性概念的不断演进，也反映了生物正交化学在化学和生物学研究中的重要性日益增加。

结论

巴拉尼最初将正交性作为一个化学概念，是对合成设计中隐含概念的融合。如今，正交性和生物正交性已成为创造新化学试剂和新化学反应的关键焦点。以乙烯基四嗪为例，它作为一种生物正交试剂的应用不断拓展，这一例子与巴拉尼整个职业生涯对有机硫化学的关注主题相契合。曾经，正交性是乔治?巴拉尼将多种化学思想凝聚成一个词的前瞻性概念，如今它已发展成为一个核心领域，围绕它不断汇聚和涌现出新的化学概念、试剂和反应，推动着化学和生物学研究的持续进步。