综述：晚期糖基化终产物（AGEs）在糖尿病唾液腺功能障碍病理生理学中的作用

《Glycoconjugate Journal》：Exploring the impact of advanced glycation end products on diabetic salivary gland dysfunctions

该综述聚焦糖尿病唾液腺功能障碍，探讨 AGEs 在其中的病理生理机制及影响。

　　

晚期糖基化终产物（AGEs）在糖尿病唾液腺功能障碍病理生理学中的作用

糖尿病作为一种常见的慢性代谢性疾病，其并发症涉及多个器官系统。唾液腺功能障碍便是糖尿病众多并发症之一，严重影响患者的生活质量。在糖尿病唾液腺功能障碍的发生发展过程中，晚期糖基化终产物（Advanced Glycation End Products，AGEs）扮演着至关重要的角色，不过目前其具体作用尚未完全明确。本文将深入探讨 AGEs 在糖尿病唾液腺功能障碍病理生理学中的作用机制。

一、AGEs 的产生与积累

慢性高血糖是糖尿病的核心特征，也是 AGEs 生成的主要诱因。当血糖长期处于高水平时，血液中的葡萄糖会与蛋白质、脂质或核酸等大分子物质发生非酶促糖基化反应。这种反应历经复杂的过程，最终生成稳定的 AGEs。随着糖尿病病程的延长，高血糖状态持续存在，AGEs 在体内不断积累，其浓度逐渐升高。在唾液腺组织中，AGEs 同样会大量积聚，这为后续一系列病理变化埋下了伏笔。

二、AGEs 对唾液腺的影响

（一）氧化应激的诱导

AGEs 的大量积累可诱导氧化应激反应。在正常生理状态下，细胞内的氧化与抗氧化系统保持着动态平衡。然而，当 AGEs 增多时，它们会干扰细胞内的正常代谢过程，促使活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增加。过多的 ROS 会打破氧化与抗氧化平衡，导致氧化应激状态的出现。在唾液腺细胞中，氧化应激会损伤细胞内的各种生物分子，如脂质、蛋白质和 DNA。脂质过氧化反应增强，破坏细胞膜的结构和功能，影响细胞的物质运输和信号传递；蛋白质被氧化修饰后，其结构和功能发生改变，可能导致酶活性丧失、受体功能异常等；DNA 氧化损伤则可能引发基因突变，影响细胞的正常生长和分化。这些损伤最终会影响唾液腺的正常功能。

（二）受体激活（RAGE）及其影响

AGEs 可以特异性地激活其受体（Receptor for AGEs，RAGE）。RAGE 广泛表达于多种细胞表面，包括唾液腺细胞和神经细胞。当 AGEs 与 RAGE 结合后，会启动一系列细胞内信号转导通路。其中，丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen - Activated Protein Kinases，MAPKs）通路、核因子 κB（Nuclear Factor κB，NF - κB）通路等被激活。激活后的 MAPKs 通路会调节细胞内的多种转录因子，影响基因表达，导致细胞增殖、分化和凋亡等过程发生改变。NF - κB 通路的激活则会促进炎症因子的表达和释放，引发炎症反应。在唾液腺中，炎症反应会破坏腺泡细胞和导管细胞的结构和功能，影响唾液的分泌和排出。同时，RAGE 激活还会影响神经细胞的功能，对唾液腺的自主神经支配产生不良影响。

三、唾液腺的结构与功能改变

（一）主要唾液腺的结构变化

在糖尿病状态下，人体的三大主要唾液腺，即腮腺、颌下腺和舌下腺，均会出现结构和超微结构的改变。在光镜下，可以观察到腺泡细胞萎缩，细胞数量减少，腺泡结构变得不完整。腺泡之间的间质组织增多，纤维组织增生。在电镜下，可见腺泡细胞内的细胞器，如线粒体、内质网等出现肿胀、变形，甚至破裂。线粒体是细胞的能量工厂，其功能受损会导致细胞能量供应不足，影响唾液腺细胞的正常代谢和分泌功能。内质网与蛋白质的合成、加工和运输密切相关，内质网的病变会干扰唾液腺细胞分泌蛋白的合成和运输过程。

（二）唾液分泌减少与自主神经病变的关联

糖尿病患者常出现唾液分泌减少（hypo - salivation）的症状，这与早期自主神经病变密切相关。自主神经负责调节唾液腺的分泌功能，当自主神经发生病变时，其对唾液腺的调节功能受损。一方面，自主神经纤维受损后，神经冲动的传导受到阻碍，无法正常刺激唾液腺细胞分泌唾液。另一方面，自主神经病变可能影响唾液腺的血液供应，导致唾液腺组织缺血缺氧，进一步损害唾液腺细胞的功能，使其分泌唾液的能力下降。此外，不良的代谢控制会加重唾液腺功能障碍。血糖长期控制不佳，会进一步损伤自主神经纤维束，同时也可能直接损害唾液腺的分泌腺泡细胞，使唾液流量进一步减少。

四、AGEs 与糖尿病其他并发症的关系

AGEs 在糖尿病及其多种并发症的病理生理学中都起着关键作用。除了唾液腺功能障碍外，AGEs 还与糖尿病性神经病变、肾病、视网膜病变、血管病变和心肌病等密切相关。在糖尿病性神经病变中，AGEs 的积累会损伤神经纤维，影响神经传导速度，导致感觉异常、疼痛等症状。在肾病方面，AGEs 会破坏肾小球和肾小管的结构和功能，引起蛋白尿、肾功能减退等。在视网膜病变中，AGEs 可导致视网膜血管内皮细胞损伤、新生血管形成，严重时可致盲。在血管病变中，AGEs 会促使血管壁增厚、变硬，弹性降低，增加心血管疾病的发病风险。在心肌病方面，AGEs 会影响心肌细胞的结构和功能，导致心肌收缩和舒张功能障碍。由此可见，AGEs 在糖尿病的发生发展及并发症的形成过程中具有广泛而重要的影响。

综上所述，AGEs 在糖尿病唾液腺功能障碍的病理生理学中扮演着多重角色。高血糖诱导 AGEs 的生成和积累，进而引发氧化应激、激活 RAGE，对唾液腺及其自主神经支配产生不利影响，导致唾液腺结构和功能改变，唾液分泌减少。同时，AGEs 还与糖尿病的其他多种并发症密切相关。深入研究 AGEs 在糖尿病唾液腺功能障碍中的作用机制，对于揭示糖尿病并发症的发病机制、开发新的治疗策略具有重要意义。未来的研究可以进一步探索针对 AGEs 及其相关信号通路的干预措施，以期为糖尿病患者唾液腺功能障碍的防治提供新的思路和方法。