多发性骨髓瘤中衰老基因特征的预后意义：开启精准诊疗新方向

《GeroScience》：Prognostic impact of a senescence gene signature in multiple myeloma

为探究衰老基因特征对多发性骨髓瘤（MM）预后的影响，研究人员分析大量 MM 患者数据，发现 SenMayo 基因特征可预测患者生存，有助于精准诊疗。

　　在血液肿瘤的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种令人头疼的疾病。它是一种与年龄密切相关的血液系统恶性肿瘤，主要表现为骨髓中浆细胞不受控制地增殖，进而引发免疫缺陷、骨破坏和肾功能障碍等一系列问题。全球范围内，MM 占据所有癌症的约 1%，在血液系统恶性肿瘤中占比达 10%。2022 年，全球新增约 18.8 万例 MM 患者，死亡人数约 12.1 万。随着人口老龄化加剧，MM 的发病率也在上升，这使得寻找更有效的预后生物标志物和靶向治疗策略变得极为迫切。

细胞衰老，作为生物衰老的基本过程，与肿瘤发生有着千丝万缕的联系。它不仅能使细胞周期稳定停滞，还会引发基因表达改变、分泌促炎因子和细胞外基质降解酶（即衰老相关分泌表型，Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）以及代谢重编程等一系列变化。衰老细胞在体内不断积累，会营造出慢性炎症环境，这对肿瘤的生长和发展有着复杂的影响，既可能抑制肿瘤，也可能促进肿瘤进展和转移。此前已有研究发现衰老相关基因在多种恶性肿瘤中发挥作用，因此，探究 MM 中衰老相关基因表达模式，对了解 MM 的生物学特性和预后有着重要意义。

基于此背景，来自 Semmelweis University 等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《GeroScience》上，为 MM 的研究和治疗带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中筛选出 4 个符合条件的数据集（GSE24080、GSE4204、GSE57317 和 GSE9782），构建包含 1416 例 MM 患者的综合数据库，获取患者的基因表达和临床数据；其次，对原始数据进行多步预处理和质量控制，包括使用 MAS5 算法归一化、缩放调整和 JetSet 探针选择等，以确保数据质量；最后，利用 SenMayo 基因集，计算衰老基因特征得分，并通过单变量和多变量 Cox 回归分析、Kaplan-Meier 生存分析等评估其与患者总生存期（Overall Survival，OS）的关系。

研究结果如下：

1. 数据库构建：综合数据库涵盖 1416 例肿瘤样本，包含患者的总生存期和转录组水平基因表达数据。患者的临床特征多样，中位总生存期为 30 个月，部分患者出现复发。患者年龄、性别、种族、免疫球蛋白亚型和分子亚型等信息也被详细记录。
2. 单变量生存分析：研究发现 SenMayo 基因特征的加权平均表达与 MM 患者的总生存期密切相关（HR=0.6，95% CI=0.47-0.76，p=1.7e-05） 。低表达组患者 75% 生存率对应的时间为 36.1 个月，而高表达组为 57 个月，高表达组患者生存时间显著延长。
3. 独立数据集验证：在 GSE4204、GSE24080 和 GSE57317 这三个独立数据集中，SenMayo 基因特征均与患者生存显著相关，且在这些数据集中，衰老基因特征高表达均与较差的总生存结局相关，表明该基因特征具有良好的一致性和可重复性。
4. 多变量生存分析：将 SenMayo 基因特征与临床参数（性别、免疫球蛋白亚型和分子亚型）进行多变量分析，发现该基因特征与免疫球蛋白亚型配对分析时，具有显著的预后价值；与性别配对分析时，即使性别本身无显著意义，SenMayo 基因特征仍具有高度显著性。不过，由于分子亚组样本量有限，SenMayo 基因特征与分子亚型配对分析时未达到统计学显著性，但这也提示其影响可能因分子亚型而异。

研究结论和讨论部分指出，SenMayo 衰老基因特征是 MM 患者重要的预后因素，其表达水平与疾病进展和总生存期相关。高表达衰老相关基因与更好的生存结局相关，这体现了衰老在肿瘤发生中的双重作用。然而，衰老与 MM 进展之间的关系十分复杂，不同细胞类型受衰老影响不同，SASP 因子既可能促进疾病进展，也可能发挥抑制作用。此外，MM 具有高度异质性，不同分子亚型可能具有不同的衰老相关通路，但本次研究因样本量限制未发现 SenMayo 基因表达对不同分子亚型患者生存的显著差异影响。未来需更大样本量和综合多组学研究进一步探索。

从临床意义来看，基于衰老相关基因表达对 MM 患者进行分层，有助于更精准地评估预后，为个性化治疗策略提供依据。将衰老负担标记物纳入现有预后模型，可优化风险分层，指导治疗决策。同时，针对 MM 中衰老相关通路的研究，也为开发靶向干预措施开辟了新途径。例如，靶向 SASP 成分联合衰老细胞裂解疗法，有望破坏肿瘤支持微环境，改善患者预后。但该研究也存在局限性，如基于回顾性转录组分析，需要前瞻性验证，且缺乏对衰老相关基因功能的实验研究，也未评估 SenMayo 表达与患者年龄的相关性。总体而言，这项研究强调了 SenMayo 衰老基因特征在 MM 中的预后意义，为后续研究和治疗提供了重要方向，有望推动 MM 诊疗领域的进一步发展。