综述：难治性抑郁症的创新治疗方法：探索不同的治疗途径

《GeroScience》：Innovative approaches in the treatment-resistant depression: exploring different therapeutic pathways

该综述聚焦难治性抑郁症（TRD），总结了多种治疗手段，为临床和研究提供参考。

　　

引言

抑郁症是全球范围内导致残疾的主要原因之一，全球约有 3.22 亿人受其困扰，约占全球人口的 4.4%，女性更为常见，55 岁以后患病率达到峰值。抑郁症治疗面临诸多挑战，约 30% 的患者对至少两种足够剂量和疗程的抗抑郁药物无反应，被诊断为难治性抑郁症（TRD）。目前 TRD 的病因和影响因素尚不明确，可能与患者的内部生理因素和基因变异有关，相关研究表明，TRD 患者的基因与谷氨酸能和单胺能神经传递以及突触可塑性有关。为应对 TRD 治疗难题，全球出现了多种有前景的治疗方法，包括经颅磁刺激（TMS）、深部脑刺激（DBS）、电休克疗法（ECT）、迷走神经刺激（VNS）和新型药物治疗等。本文旨在总结和突出这些最新治疗方法，并强调该领域需要进一步研究的方向。

药物治疗方法

TRD 的主要药物治疗策略包括优化抗抑郁药物的剂量和服用时间、更换药物以及联合用药和增效治疗。近年来，新型谷氨酸能调节剂如静脉注射外消旋氯胺酮（(R,S)-ketamine）及其 S 对映体鼻内给药的艾司氯胺酮（esketamine），在抑郁症治疗中受到越来越多关注。它们的作用机制复杂，涉及多个神经递质系统，包括阿片能、单胺能、谷氨酸能和毒蕈碱能系统，以及 P 物质和 σ 受体等。其镇痛和麻醉作用主要源于对 N - 甲基 - d - 天冬氨酸（NMDA）受体的抑制，而抗抑郁效果可能与 HCN1 通道抑制、d - 丝氨酸转运抑制或span data-custom-copy-text="\(\alpha₇\)"α₇烟碱型乙酰胆碱受体阻断有关。

2000 年进行了首次氯胺酮的双盲人体研究，7 名抑郁症患者接受单次静脉注射氯胺酮（0.5mg/kg）后，抑郁症状在 72 小时内得到改善，且持续 1 - 2 周。后续研究和荟萃分析也证实了其有效性。2022 年的一项荟萃分析发现氯胺酮具有显著的抗抑郁作用，但患者间反应差异较大，在更难治的病例中缓解率较低。2023 年的荟萃分析表明，氯胺酮和艾司氯胺酮均比安慰剂更有效，静脉注射外消旋氯胺酮的疗效高于鼻内给药的艾司氯胺酮。在耐受性方面，静脉注射外消旋氯胺酮与安慰剂无显著差异，而艾司氯胺酮耐受性较差。2024 年的荟萃分析显示，静脉注射氯胺酮在低至 0.2mg/kg 的剂量下可能有效，0.5mg/kg 时剂量反应增加，超过 0.5mg/kg 则治疗反应不再增强。艾司氯胺酮在 56mg 和 84mg 剂量下比 28mg 剂量更有效，但使用 84mg 剂量时需主要考虑耐受性。

2019 年，艾司氯胺酮经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为成人 TRD 的辅助治疗药物，在医疗监督下使用。在波兰，2023 年开始实施使用艾司氯胺酮治疗 TRD 的药物计划，适用于 18 - 75 岁、患有复发性抑郁障碍且对标准抗抑郁药物无反应的患者，入组需严格遵循特定标准。

此外，裸盖菇素（psilocybin）作为一些蘑菇中的主要精神活性生物碱，近年来也受到关注。多项临床试验表明其在减轻抑郁症状方面的有效性，但多数研究局限于小规模的 TRD 患者试验。2022 年的一项双盲临床试验研究了单剂量 25mg、10mg 或 1mg（对照组）裸盖菇素联合心理支持的疗效，结果显示仅 25mg 剂量在 3 周内显著降低了抑郁评分，但同时伴有头痛、恶心、头晕、自杀意念及行为或自我伤害等不良反应。2024 年的荟萃分析表明，与对照治疗相比，裸盖菇素能显著改善抑郁评分，分析还指出，患有继发性抑郁症、年龄较大以及之前使用过迷幻剂的患者改善更为明显。

由于炎症在 TRD 中的作用日益受到重视，环氧合酶 - 2 抑制剂（COX - 2 抑制剂）最初作为抗炎症研究的重点用于 TRD 的增效治疗。2022 年的荟萃分析得出塞来昔布具有抗抑郁作用的结论，尽管研究存在异质性，主要源于抑郁症类型的差异，且存在发表偏倚，但分析结果仍证实了该发现的可靠性。此外，肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗（infliximab）也在 TRD 患者中进行了研究，荟萃分析显示，TNF 拮抗在 TRD 中并非普遍有效，但对炎症基因表达增加的患者（如 TNF 和 C 反应蛋白升高）有效。

电休克疗法

ECT 是治疗 TRD 的一种成熟且具有成本效益的治疗手段，被广泛认为是治疗严重情绪和精神障碍的最有效急性治疗方法，在临床实践中已应用超过 75 年。其疗效基于与神经传递、神经内分泌功能、抗惊厥特性和神经营养作用相关的四种主要理论。ECT 可增强神经递质的可用性，以及垂体和下丘脑神经激素的分泌；提高受体敏感性，改善神经传递，从而产生抗惊厥效果。神经营养理论认为，ECT 可能通过促进神经发生和增加大脑中的神经营养信号，发挥积极作用。

ECT 在全身麻醉下进行，治疗前需对患者的健康状况和风险因素进行全面评估，同时综合分析患者正在服用的药物，因为这可能影响 ECT 本身以及麻醉镇静带来的不良反应风险。美国国家抑郁症中心网络 ECT 工作组建议区分急性治疗和维持治疗。急性治疗用于在疾病的临床急性期获得临床反应，通常需要进行 6 - 12 次治疗，每周 2 - 3 次；维持治疗则是在每次治疗之间间隔 1 周，连续进行，旨在巩固急性治疗的积极反应，延长缓解期。研究表明，在药物或心理治疗两次失败后采用 ECT，可能优化治疗效果，对于具有危及生命的精神病性或自杀特征的抑郁症，ECT 也可被视为一线治疗方法。早期在抑郁症治疗中更多地使用 ECT，可能显著改善这部分患者的治疗结果。

通过刺激滴定确定个体癫痫发作阈值，选择最有效的电剂量、治疗频率和设备参数，可提高 ECT 的疗效，减少不良反应，实现更个性化的治疗。目前，在当代 ECT 实践中常用三种电极放置方式：右侧单侧（RUL）、双侧（BL）和双额叶（BF）。RUL 电极放置与 BL ECT 对 MDD 的疗效相当，且认知副作用较少，尤其是在 BL 放置导致短期认知缺陷更明显的情况下。

电刺激参数如脉冲宽度、脉冲频率、刺激持续时间和脉冲幅度等，对于确保充分了解当前使用的各种 ECT 设备的给药剂量至关重要。电极参数和放置位置的正确选择是许多研究的主题。研究表明，超短脉冲（0.3ms）相较于传统短脉冲（1.5ms）具有优势，能减少急性副作用，降低短期和长期认知影响。与传统高剂量脉冲的 BL ECT 相比，RUL ECT 在副作用减少的同时疗效相似；相对于阈值的高剂量超短 RUL ECT 记录了更好的治疗效果，且不影响疗效，表现为复发率降低。在随机双盲临床试验中，低幅度癫痫发作疗法相较于标准超短 RUL ECT，重新定向速度更快，认知副作用可能更低。治疗频率方面，每周三次和每周两次的治疗方案疗效相当，每周三次的方案可能起效更快，但会导致更多的认知损害。

治疗效果通过结构化评估量表进行评估，评估应在治疗开始前进行，之后每周进行一次，以监测治疗反应。评估抑郁症状的量表有汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale）或蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁量表（Montgomery - ?sberg Depression Rating Scale）；评估认知功能的量表有简易精神状态检查表（Mini - Mental State Examination）或蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment）。通常在治疗开始和结束时进行认知功能评估，当出现明显认知障碍时，则需要更频繁地评估。

ECT 的不良反应主要包括急性认知障碍，如顺行性和逆行性遗忘、执行功能障碍等，这些症状通常在 ECT 治疗后 3 天至 2 周内消退，处理速度、整体认知和空间问题解决能力也可能出现轻微缺陷。约 20% 的患者在 ECT 治疗后可能出现发作后意识模糊状态，伴有焦虑和定向障碍。心血管事件主要发生在具有多种风险因素和先前有心脏病史的患者中，可能出现暂时的血压升高、心率加快或心律失常伴心电图异常，罕见情况下，患者可能出现短暂的心脏停搏、心肌病或心肌梗死。肌肉骨骼副作用主要由麻醉引起，可能表现为呼吸暂停、呼吸衰竭、肌肉疼痛和头痛。

大多数 MDD 患者对急性 ECT 治疗有显著的临床反应，但高达 50% 的患者无法完全缓解，33% - 50% 的患者即使接受维持治疗仍可能复发。在非精神病性抑郁症中，ECT 的平均开放标签缓解率为 48%，在精神病性抑郁症患者中疗效可能更高。与未充分治疗的抗抑郁药治疗组和未治疗组相比，ECT 组的死亡率显著降低，且 ECT 组的自杀未遂次数明显少于抗抑郁药治疗组，无论患者之前是否有自杀未遂史。

经颅磁刺激

前额叶经颅磁刺激是一种利用设备产生磁场来刺激大脑皮层特定区域的治疗方法，属于非侵入性手段，可调节神经元活动。磁刺激穿过颅骨，在头皮下诱导出涡电流，影响神经元膜，从而产生动作电位或兴奋性、抑制性突触后电位。磁刺激穿过头皮表面和皮层之间的屏障，在大脑表面转化为电刺激，进而引起大脑活动的改变。磁场通过直接放置在头皮上的圆形线圈到达颅骨。重复经颅磁刺激（rTMS）用于引起大脑皮层活动的长期变化，而单脉冲 TMS 有助于观察大脑功能。

TMS 被批准用于治疗耐药性 MDD。该方法可根据大脑区域的深度和阻抗刺激特定区域，例如，高频 TMS 应用于左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），但抑郁症病理生理过程中的一些重要区域，如海马体、膝下前扣带回皮层和其他边缘结构，无法被该刺激到达。

TMS 治疗的批准方案包括对右侧 DLPFC 进行低频刺激、对左侧 DLPFC 进行高频刺激，或两者结合。右 DLPFC 的过度活跃和左 DLPFC 的活动不足被认为是抑郁症发展的部分原因，因此尝试通过低频刺激抑制神经活动、高频刺激促进神经兴奋来改变其活动。同时刺激左右 DLPFC 预计比顺序刺激能带来更好的治疗效果，优化抑郁症治疗。这种方案可使用 H1 线圈实现，该线圈产生的磁场可覆盖前额叶皮层，进行双侧刺激。

然而，TMS 不仅会改变选择性刺激区域的大脑活动，还会改变许多其他区域的神经元激活，如右半球的中央前回和后扣带回，以及左半球的额下回和额中回。在任务相关或静息状态研究中观察到更多受 TMS 影响的神经元活动改变区域，其潜在的功能后果需要进一步研究解释。

TMS 治疗的疗效取决于许多因素，包括患者相关因素、治疗过程相关因素和疾病相关因素。但 TMS 的治疗反应难以预测，因为没有单一的特定因素能决定其疗效，因此在评估患者反应时需要综合考虑多个因素。在患者相关因素中，年龄似乎是 TMS 治疗结果的最重要预测因素。老年患者中观察到的前额叶萎缩可能与他们对 TMS 治疗的反应降低有关，因此年轻患者可能在每次治疗中使用较少的刺激脉冲就能获得更好的效果。其他影响 TMS 治疗疗效的变量包括抑郁发作的严重程度、性质以及症状，如内疚感和抑郁情绪，后两者似乎是负面预测因素。TMS 治疗过程本身也是影响治疗反应的因素之一。由于患者之间存在解剖学差异，且目标皮层区域的活动不同，标准的 TMS 技术可能无法有效进行。为解决解剖学差异问题，可考虑基于连接性的靶向方法。

TMS 的疗效和安全性已多次得到证实，因此多个精神科组织在其临床指南中将该方法列为 MDD 的推荐治疗方法。接受 TMS 治疗的患者临床特征包括当前发作中存在中度至重度治疗抵抗、抑郁症复发以及疾病严重程度为中度至重度。对于之前接受 TMS 治疗且效果良好，后疾病复发的患者，TMS 也是推荐的治疗方法。此外，对于从 TMS 治疗中获益的患者，TMS 还可作为持续或维持治疗；对于之前对 TMS 有反应，后续再次发作抑郁症的患者，也可重新采用 TMS 治疗。根据两项大型随机对照试验，对于之前抗抑郁药试验失败的患者，应每天进行左侧前额叶 rTMS 治疗，持续至少 3 周，最长 6 周。完成 6 周治疗疗程的部分缓解患者，可根据相同或调整后的方案进行延长治疗。

近期研究表明，接受 rTMS 治疗的患者反应存在时间延迟，而非立即起效。治疗效果可能持续约 5 个月，之后疾病可能复发。为降低复发风险，应进行维持治疗方案，但目前对于 MDD 的维持治疗方案尚无共识。根据一些研究结论，考虑到维持缓解，在急性治疗阶段后维持 TMS 治疗约 6 个月至关重要。

与 ECT 相比，TMS 治疗在减轻抑郁症状方面似乎效果稍逊。但由于 ECT 存在一些限制和诸多要求，TMS 治疗的优势在于其侵入性较小且无不良反应。两种方法与安慰剂相比都显示出显著的治疗效果，但在疗效和安全性方面都缺乏强有力的证据。因此，在选择治疗方法时，应基于医学和患者主观因素进行综合考虑。

深部脑刺激

DBS 是一种非药物治疗选择，通过将电极植入特定脑区，持续传递电刺激，调节功能失调的神经回路，促进神经可塑性。最初，DBS 用于治疗帕金森病、肌张力障碍或特发性震颤等神经系统疾病，目前其应用已扩展到包括 MDD 在内的精神疾病领域。然而，DBS 发挥抗抑郁作用的确切机制尚不清楚，研究主要集中在神经递质释放的变化、神经营养机制、神经炎症和细胞内信号传导过程等方面。

在 TRD 治疗中，DBS 是一种相对较新的方法，目前应被视为一种实验性疗法。多个与情绪调节和情感处理相关的脑区被用作 DBS 的靶点，靶点的选择对疗效至关重要。最常靶向的神经元结构是胼胝体下扣带回皮层（Brodmann area 25）和腹侧囊 / 腹侧纹状体，尽管研究结果有限，但针对这些靶点的 DBS 治疗在患者中显示出较高的反应率和缓解率，前景可观。其他需要进一步研究的潜在靶点包括内囊前肢、伏隔核、硬膜外前额叶皮层、内侧前脑束、外侧缰核、丘脑下脚、内侧前脑束的上外侧分支和后直回。

DBS 治疗 TRD 的疗效是多项荟萃分析的主题，目前仍是研究的热点。有研究表明，DBS 方法可产生持续的抗抑郁效果，但影响治疗结果的因素包括特定的脑靶点、患者选择标准和刺激参数。基于个体症状和个性化的电极放置及刺激设置方法可能提高治疗效果。例如，基于个体纤维束成像引导电极定位是提高 TRD 患者反应率的有前景的方法。

研究结果显示，DBS 是一种有前途的治疗方法，可使 TRD 患者的抑郁症状显著改善，反应率约为 60%，缓解率约为 30%。然而，研究结果并非都呈阳性。例如，2017 年 Holtzheimer 等人进行的随机假对照试验发现，DBS 治疗 6 个月后，活性组和假手术组之间无显著差异，这表明未来还需要进一步研究，尤其是对患者选择和刺激参数等因素的研究。此外，接受 DBS 治疗的患者中报告了自杀和自杀意念。荟萃分析数据显示，自杀未遂的中位发生率为 16.7%，自杀率为 4.8%。这些统计数据表明，DBS 并非完全安全，在治疗过程中应始终考虑与自杀相关的问题。

有研究发现，患有 TRD 的女性对 DBS 治疗的反应率高于男性。这种治疗结果的性别差异需要全面研究，以揭示潜在因素。一种可能的解释是男女大脑连接性的差异，即连接组性二态性，这可能影响 DBS 的疗效。此外，男女抑郁症表型的差异也可能起作用，女性可能表现出对 DBS 反应更积极的抑郁症亚型。

DBS 治疗 TRD 的试验结果存在差异，这凸显了优化研究设计和采用更个性化治疗方法的必要性，这对于提高 DBS 的有效性至关重要。通过个体纤维束成像实现更好的靶点定位，已显示出提高反应率和缓解率的潜力。先进的成像技术，如扩散张量成像（DTI），可精确绘制与目标脑区相关的白质束，帮助了解大脑哪些部分受到调节影响。生物标志物可将 TRD 分为不同亚型，预测治疗反应并更好地选择靶点，为个性化治疗提供可能，但目前还需要更多验证。将 DBS 与药物治疗或认知行为疗法（CBT）等其他疗法相结合，可能进一步改善治疗效果。此外，像经验抽样法这样的即时评估技术可提供详细的情绪跟踪，有助于临床决策。总体而言，推进 DBS 在 TRD 治疗中的应用，需要整合临床、神经生理和影像学数据，以定制治疗方案，优化患者治疗结果。

DBS 是一种相对安全的手术。研究未观察到患者认知能力下降，甚至有研究表明 DBS 对 TRD 患者的认知功能可能有轻微的积极影响。作为一种外科手术，DBS 存在感染、疼痛和癫痫发作等风险。也有神经精神方面的副作用报告，如抑郁症状严重程度相对增加和烦躁等。长期安全性数据令人鼓舞，许多患者在多年内<