功能性超声成像揭示紫杉醇诱导的 “化疗脑” 小鼠模型脑血管功能障碍机制

《GeroScience》：Functional ultrasound imaging reveals microvascular rarefaction, decreased cerebral blood flow, and impaired neurovascular coupling in a mouse model of paclitaxel-induced chemobrain

为探究化疗诱导认知障碍（CICI）机制，研究人员以小鼠为模型，发现紫杉醇（PTX）致脑血管功能障碍，为治疗提供新方向。

　　在癌症治疗领域，化疗是重要手段，但化疗诱导认知障碍（Chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI）这一副作用却给患者带来了极大困扰。CICI 常被称为 “化疗脑”，约 30 - 50% 接受化疗的患者会受其影响，表现为记忆、注意力和执行功能等方面的缺陷，严重降低患者生活质量，且目前缺乏有效防治策略。

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是广泛用于治疗多种癌症的化疗药物，然而它在治疗过程中会产生诸多副作用，包括神经毒性和 CICI。虽然已有研究表明 PTX 会影响脑血管，但 PTX 对脑血流调节的影响仍不明确，而脑血流调节对于维持神经稳态和认知功能至关重要。

为深入探究 PTX 对脑血管的影响，美国俄克拉何马大学健康科学中心等机构的研究人员开展了相关研究。研究成果发表在《GeroScience》杂志上。

研究人员采用了功能性超声成像（Functional ultrasound imaging，fUS）和超声定位显微镜（Ultrasound localization microscopy，ULM）等关键技术。他们以 6 个月大的 C57BL/6 小鼠为实验对象，设置了 PTX 处理组和对照组。PTX 处理组小鼠按照临床相关的给药方案，腹腔注射 PTX（5mg/kg/ 天），分两个周期给药，每个周期 5 天，中间间隔 1 周。在处理 6 个月后，对小鼠进行脑血管评估，评估前先进行颅骨窗手术并给予 2 周恢复期。

研究结果如下：

• PTX 治疗减少大脑皮层和海马体的血管密度：大脑的正常功能依赖于复杂的脑血管网络，微血管密度与神经元密切相关。在本研究中，PTX 处理导致大脑皮层和海马体（这两个区域对学习和记忆等认知功能至关重要）的微血管密度持续降低。进一步分析血管直径分布发现，皮层区域中最小微血管的比例显著下降，表明 PTX 处理使动物的微血管复杂性降低。
• PTX 治疗影响脑血流（CBF）：大脑中动脉的血流是基线脑灌注的关键决定因素。研究发现，PTX 处理的动物大脑中动脉的累积平均血流速度显著下降，这与 “化疗脑” 的发展与脑灌注受损相关的观点一致。
• PTX 治疗损害皮层神经血管耦合（NVC）反应：研究人员利用 ICONEUS fUS 系统评估对侧触须刺激诱发的体感桶状皮层的 NVC 反应。结果显示，与对照组相比，PTX 处理的动物脑血流变化幅度明显较小，定量分析证实 PTX 处理的动物 NVC 反应显著降低，反映出神经血管功能部分受损。

在讨论部分，研究人员指出，本研究进一步证实了 PTX 诱导的持续微血管功能障碍可能是 CICI 的潜在机制。此前研究已发现 PTX 诱导的内皮衰老会导致微血管损伤和血脑屏障（BBB）破坏，而本研究在此基础上揭示了 PTX 对脑血流调节的影响。大脑皮层和海马体的微血管稀疏会影响神经信号的代谢支持，类似的变化也在衰老大脑中出现，且与认知障碍相关。同时，PTX 诱导的内皮功能障碍破坏了 NVC，这也与衰老过程中的认知下降相关。此前研究还表明，清除衰老的内皮细胞或采用 senolytic 治疗可恢复相关功能，这凸显了针对血管衰老进行治疗的潜力。

总的来说，本研究强调了维持微血管健康对于减轻 CICI 的重要性，为理解 CICI 的脑血管机制提供了全面框架，也为通过改善血管健康来保护癌症幸存者认知功能的治疗策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索将这些研究成果转化为临床应用的可能性，同时深入研究性别差异、PTX 对其他脑细胞类型的影响等，以更全面地揭示 CICI 的机制。