综述：铁死亡与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的关联

《Functional & Integrative Genomics》：Cutting edge: ferroptosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) pathogenesis and therapy

该综述聚焦铁死亡与 MASLD，总结其分子机制、不同阶段影响及治疗策略。

　　

# 铁死亡与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的关联：机制、影响及治疗策略

一、引言

铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡形式，其特征为大量铁积累和显著的脂质过氧化。在多种与细胞死亡相关的疾病进程中，铁死亡都发挥着关键作用。肝脏在铁和脂质代谢方面具有重要功能，同时又易受到氧化损伤。因此，越来越多的研究开始关注铁死亡与多种肝脏疾病之间的关系，其中就包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），它曾被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。NAFLD 由于其高发病率和高死亡率，已成为全球公共卫生问题。然而，MASLD 的发病机制尚未完全阐明。虽然近期研究表明铁死亡在 MASLD 的病理生理过程中至关重要，但铁死亡影响 MASLD 的具体过程仍不明确。

二、铁死亡的分子机制

（一）铁代谢与铁死亡

细胞内铁的积累是铁死亡的重要特征之一。铁主要通过转铁蛋白受体（TFR1）进入细胞，转铁蛋白（TF）携带铁离子（Fe³⁺）与 TFR1 结合，随后被细胞摄取。进入细胞的 Fe³⁺在铁还原酶的作用下转变为 Fe²⁺ ，Fe²⁺可参与芬顿反应（Fenton reaction）。芬顿反应中，Fe²⁺与过氧化氢（H₂O₂）反应生成羟基自由基（?OH），?OH 具有极强的氧化性，能够引发脂质过氧化反应，从而启动铁死亡进程。

（二）脂质过氧化与铁死亡

脂质过氧化是铁死亡的核心事件。多不饱和脂肪酸（PUFAs）是细胞膜的重要组成部分，在铁离子和活性氧（ROS）的作用下，PUFAs 容易发生过氧化反应。脂氧合酶（LOX）家族在脂质过氧化过程中发挥重要作用，例如花生四烯酸（AA）在 12 - 脂氧合酶（12 - LOX）或 15 - 脂氧合酶（15 - LOX）的催化下，生成过氧化脂肪酸（LOOH）。LOOH 进一步分解产生丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物，这些产物会破坏细胞膜的结构和功能，最终导致细胞死亡。

（三）抗氧化系统与铁死亡的调控

细胞内存在多种抗氧化系统来对抗脂质过氧化，维持细胞内氧化还原平衡。其中，谷胱甘肽（GSH） - 谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）系统最为关键。GPX4 能够利用 GSH 将 LOOH 还原为相应的醇，从而阻止脂质过氧化的进一步发展。此外，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP⁺）/ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） - 硫氧还蛋白还原酶（TrxR） - 硫氧还蛋白（Trx）系统也参与抗氧化过程，TrxR 能够将 NADPH 的电子传递给 Trx，使 Trx 保持还原状态，进而发挥抗氧化作用。当这些抗氧化系统功能受损时，细胞内脂质过氧化水平升高，铁死亡更容易发生。

三、铁死亡在 MASLD 不同阶段的影响

（一）在 MASLD 早期阶段

在 MASLD 的早期，肝脏主要表现为脂肪变性。此时，铁死亡可能通过多种途径参与疾病的发展。一方面，脂肪变性的肝细胞内铁含量增加，可能是由于铁代谢相关蛋白的表达改变，使得铁摄取增加或铁输出减少。过多的铁离子会促进脂质过氧化反应，损伤肝细胞。另一方面，胰岛素抵抗在 MASLD 早期较为常见，胰岛素抵抗会干扰细胞内的代谢信号通路，影响抗氧化系统的功能，从而使肝细胞对铁死亡的敏感性增加。

（二）在 MASLD 进展阶段

随着 MASLD 的进展，炎症反应逐渐加剧，肝脏可能出现纤维化。铁死亡在这一阶段与炎症和纤维化相互影响。铁死亡过程中产生的脂质过氧化产物能够激活炎症细胞，释放炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等，进一步加重肝脏炎症。同时，炎症微环境也会促进铁死亡的发生，形成恶性循环。此外，铁死亡还可能通过影响肝星状细胞（HSC）的活化来促进肝纤维化。活化的 HSC 会分泌细胞外基质（ECM），导致肝纤维化的发展。铁死亡可能通过改变 HSC 的代谢状态，使其更容易活化，从而加速肝纤维化进程。

（三）在 MASLD 晚期阶段

在 MASLD 晚期，肝脏功能严重受损，可能发展为肝硬化甚至肝癌。铁死亡在这一阶段的作用较为复杂。一方面，铁死亡可能作为一种防御机制，清除受损的肝细胞，防止肿瘤细胞的产生。另一方面，持续的铁死亡可能导致肝脏组织的进一步损伤，促进肝硬化的发展，同时也可能为肝癌的发生创造条件。在肝癌细胞中，铁死亡的敏感性存在差异，部分肝癌细胞可能通过上调抗氧化系统等机制来抵抗铁死亡，从而获得生存优势。

四、针对铁死亡治疗 MASLD 的潜在策略

（一）调节铁代谢

通过调节铁代谢来干预铁死亡是治疗 MASLD 的一种潜在策略。例如，抑制 TFR1 的表达或功能，可以减少细胞对铁的摄取，从而降低细胞内铁含量，抑制铁死亡。此外，增加铁输出蛋白（如铁调素（Hepcidin））的表达，促进细胞内铁的排出，也能减轻铁过载，缓解铁死亡。

（二）抑制脂质过氧化

抑制脂质过氧化是治疗 MASLD 的关键环节。可以使用小分子化合物来抑制 LOX 的活性，减少 LOOH 的生成，从而阻断脂质过氧化反应。同时，补充抗氧化剂，如维生素 E、谷胱甘肽前体等，能够增强细胞的抗氧化能力，对抗脂质过氧化，减轻铁死亡对肝细胞的损伤。

（三）激活抗氧化系统

激活细胞内的抗氧化系统也是治疗 MASLD 的有效策略。例如，通过药物或基因治疗的方法上调 GPX4 的表达，增强其抗氧化功能，可抑制铁死亡。此外，激活 Nrf2（核因子 E2 相关因子 2） - ARE（抗氧化反应元件）信号通路，能够促进多种抗氧化蛋白的表达，提高细胞的抗氧化防御能力，对 MASLD 起到保护作用。

五、总结与展望

铁死亡在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生、发展过程中发挥着重要作用。从 MASLD 的早期脂肪变性到晚期的肝硬化和肝癌，铁死亡与疾病的各个阶段都存在密切关联。虽然目前针对铁死亡治疗 MASLD 的研究仍处于探索阶段，但已经展现出了一定的潜力。未来，深入研究铁死亡在 MASLD 中的具体分子机制，寻找更加精准有效的治疗靶点，开发安全有效的治疗药物，有望为 MASLD 的治疗提供新的策略和方法，改善患者的预后。同时，进一步明确铁死亡与其他细胞死亡方式以及肝脏内其他病理过程之间的相互关系，也将有助于全面揭示 MASLD 的发病机制，为肝病领域的研究提供新的思路。