综述：髓样细胞参与肿瘤微环境中的肿瘤免疫、转移和代谢

《Cell Biology and Toxicology》：Myeloid cells are involved in tumor immunity, metastasis and metabolism in tumor microenvironment

该综述聚焦肿瘤微环境（TME），阐述髓样细胞对肿瘤免疫、转移及代谢的影响，为肿瘤治疗提供思路。

　　摘要：肿瘤微环境（TME）与肿瘤的发生、发展、转移和代谢密切相关。骨髓来源的髓样细胞在肿瘤微环境中发挥着关键作用，参与肿瘤免疫调节、肿瘤细胞的迁移以及与肿瘤代谢的相互作用。本文综合阐述了髓样细胞在肿瘤微环境中的多重作用，为深入理解肿瘤生物学和开发针对性治疗策略提供了理论基础。

一、引言
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞所处的复杂细胞环境，由免疫细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、细胞外基质、血管、骨髓来源细胞及各种细胞信号因子组成。近年来，随着单细胞和空间转录组学技术的发展，TME 的细胞结构和成分得以深入剖析。研究发现，TME 与癌细胞、非癌细胞之间的相互作用决定了肿瘤的发生、发展、代谢、转移及临床治疗过程。其中，骨髓来源的髓样细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、髓源抑制细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等，是影响 TME 的重要因素。因此，揭示髓样细胞与肿瘤免疫、转移和代谢之间的内在联系，对于全面认识肿瘤具有重要意义。

二、调节肿瘤免疫

1. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：巨噬细胞是先天免疫调节的一部分，具有吞噬病原体和消化细胞碎片的能力，还能激活其他免疫细胞抵抗病原体入侵。TAMs 是肿瘤微环境的重要组成部分，参与肿瘤进展、转移和血管生成等过程。由于 TAMs 具有高度可塑性，可进一步极化为经典激活的巨噬细胞（M1）和选择性激活的巨噬细胞（M2）。M1 巨噬细胞主要由脂多糖（LPS）、激活的 Toll 样受体（TLRs）和干扰素 - γ（IFN - γ）激活，具有强大的抗原呈递和吞噬能力，能产生肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等促炎细胞因子，抑制肿瘤细胞生长和增殖，刺激 T 细胞活性诱导抗肿瘤免疫反应，因此被视为抗肿瘤巨噬细胞。而在白细胞介素 - 4（IL - 4）、IL - 10、IL - 13、转化生长因子 - β（TGF - β）和巨噬细胞集落刺激因子（M - CSF）等细胞因子的影响下，TAMs 会极化为 M2 巨噬细胞。M2 巨噬细胞高表达甘露糖受体，低表达主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC II），释放免疫抑制因子，促进肿瘤细胞生长，具有免疫抑制作用。例如，在肝癌中，视黄酸诱导基因 I（RIG - I）过表达可通过 RIG - I/MAVS/TRAF1/NF - κB 通路促进小鼠腹腔巨噬细胞向 M2 极化，诱导肝癌细胞凋亡。此外，TAMs 还通过促进血管生成和与其他免疫细胞相互作用来促进肿瘤发展。在非小细胞肺癌和黑色素瘤中，TAMs 与血管生成密切相关，M2 巨噬细胞可促进血管内皮生长因子 A（VEGF - A）和 VEGF - C 的表达，TAM 来源的肾上腺髓质素可诱导内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶（NO）磷酸化，促进血管生成和黑色素瘤生长。同时，M2 巨噬细胞还能分泌免疫抑制分子，抑制 T 细胞介导的抗肿瘤反应，介导肿瘤免疫抑制，招募调节性 T 细胞（Tregs）到肿瘤微环境中。
2. 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：中性粒细胞是骨髓来源的先天免疫细胞，是抵御感染和维持体内平衡的重要防线，也是循环系统中数量最多的免疫细胞。浸润在肿瘤中的 TANs 参与肿瘤的起始、转移和免疫抑制过程。研究表明，TANs 可以通过直接杀死肿瘤细胞或激活先天和适应性免疫来抑制肿瘤发展，如通过 Fas 配体 / Fas 途径抑制肿瘤细胞增殖，在头颈部癌进展早期转移到淋巴结激活 T 细胞启动抗肿瘤反应，还能激活树突状细胞和 T 细胞。然而，TANs 也能表达多种促进肿瘤生长和发展的信号因子，包括表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等，促进肿瘤血管生成。此外，TANs 与 TAMs 共培养可产生更高水平的抑瘤素 M 和 IL - 11，激活肝内胆管癌细胞（ICC）中的 STAT3 信号通路，增强 ICC 细胞的增殖和侵袭能力。在 NK 细胞缺失的小鼠模型中，中性粒细胞会转变为促肿瘤表型，上调 VEGF - A 的表达，促进肿瘤生长和血管生成。
3. 树突状细胞（DCs）：DCs 是人体主要的抗原呈递细胞（APC），能够识别炎症和肿瘤中的危险信号，并将这些信号呈递给 T 淋巴细胞，调动先天和适应性免疫，从而控制肿瘤生长和发展。人类 DC 主要包含三个亚群：浆细胞样树突状细胞（pDCs）、骨髓样树突状细胞 CD141 和 CD1c，也称为经典 DCs（cDC1s、cDC2s）。pDCs 亚群可能处于未成熟阶段，在接收病毒信号后立即触发 T 细胞反应。cDC1s 和 cDC2s 亚群在体外激活时通过分泌细胞因子刺激 T 细胞。DCs 被认为是 TME 的重要组成部分，可促进 T 细胞抗肿瘤反应。研究发现，CD4⁺ T 细胞和 CD8⁺ T 细胞与 cDC1s 的相互作用可促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）反应和 Th1 分化，进而转化为 T 细胞介导的肿瘤抑制。此外，cDC1s 还能将肿瘤抗原转运到肿瘤引流淋巴管中激活 T 细胞，产生趋化因子招募 T 细胞进入 TME，并分泌 IL - 12 刺激肿瘤浸润 T 细胞的能力。同时，DCs 与 NK 细胞在 TME 中的相互作用可能导致它们相互激活，促进抗肿瘤免疫。例如，DCs 分泌的 IL - 12 可使 NK 细胞产生 IFN - γ，激活 NK 细胞的抗肿瘤活性，而 NK 细胞在感染 24 小时后可将产生的 IFN - γ 传递给 DCs，维持 IL - 12 的产生。
4. 髓源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs 来源于骨髓中造血干细胞（HSCs）产生的异质性未成熟髓样细胞群体。根据表面标记的不同，MDSCs 主要分为粒细胞性 MDSC（G - MDSC），也称为多形核 MDSC（PMN - MDSC）和单核细胞性 MDSC（M - MDSC）。在 TME 中，多种因素如粒细胞集落刺激因子（G - CSF）、M - CSF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）、LPS、IL - 6、IFN - γ、VEGF 和前列腺素 E2（PGE2）等诱导 MDSCs 的分化。MDSCs 具有强大的免疫抑制功能，与不良临床结局相关。MDSCs 通过与 T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞、调节性 T 细胞和 DC 细胞相互作用发挥免疫抑制作用。例如，M - MDSCs 可通过减少 T 细胞增殖、增强 IFN - γ 产生和降低 IL - 2 反应性影响早期 CD8⁺ T 细胞的激活，其产生的 NO 通过下调 T 细胞上的 CD44 和 CD162 损害 T 细胞的外渗和组织浸润。在肠道癌中，双皮质素样激酶 1 通过招募 MDSCs 促进 TME 中的免疫抑制。此外，MDSCs 产生的 IL - 10 可将辅助性 T 细胞分化为 Th2 表型，产生高水平的 IL - 4，促进 TAMs 的发展。除了抑制免疫细胞，MDSCs 还支持肿瘤血管生成，促进上皮 - 间质转化（EMT）。例如，MDSCs 分泌的高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）通过 ERK/P38/Src 信号通路促进人肺微血管内皮细胞的迁移和毛细血管样管的形成，MDSCs 分泌的基质金属蛋白酶（MMP），如 MMP - 9，可增加 VEGF 的生物利用度，促进肿瘤血管的生长和维持。
5. 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞：嗜酸性粒细胞是骨髓来源的多功能且高度异质性的粒细胞，是 II 型免疫反应的主要成分，能分泌多种因子，如细胞毒性颗粒、脂质、生长因子、细胞因子和趋化因子。近年来的研究表明，嗜酸性粒细胞可与 TME 中的不同免疫细胞相互作用，是多种肿瘤类型免疫景观的组成部分。例如，嗜酸性粒细胞可促进 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞招募到 TME 中，其 GM - CSF - IRF5 信号轴可激活 T 细胞反应，促进抗肿瘤免疫。在三阴性乳腺癌患者中，嗜酸性粒细胞通过激活 CD8⁺ T 细胞促进免疫检查点阻断（ICB）反应，同时，嗜酸性粒细胞与产生 IL - 5 的 CD4⁺ T 细胞的协同作用可增强 ICB 反应。嗜碱性粒细胞由骨髓中的 HSCs 发育而来，能产生多种血管生成因子，如 VEGF、血管生成素和半胱氨酰白三烯 C4 等，还能表达 IL - 4、IL - 13、IFN - γ 等细胞因子以及 IL - 3、IL - 33、GM - CSF 的受体。由于嗜碱性粒细胞能分泌不同的细胞因子，它们可能具有促肿瘤和抗肿瘤的双重作用。例如，嗜碱性粒细胞迁移到淋巴结分泌 IL - 4，促进初始 CD4⁺ T 细胞分化为 Th2 表型，还可作为 APC 与 T 细胞相互作用驱动 Th2 细胞分化。研究还表明，肿瘤内嗜碱性粒细胞通过产生趋化因子 CCL3 和 CCL8 增强 T 细胞浸润，证实了嗜碱性粒细胞在肿瘤排斥中的重要作用。此外，小鼠嗜碱性粒细胞可分泌 TNF - α 和组胺发挥抗肿瘤作用，释放的颗粒酶 B 对癌细胞具有细胞毒性作用。

三、对肿瘤转移的影响

1. TAMs 与肿瘤转移：肿瘤转移是肿瘤细胞从原发部位逃脱免疫监视，通过血液循环或淋巴转移扩散到其他部位的过程，包括转移前微环境（PMN）形成、血管生成、EMT、侵袭、内渗、外渗、代谢重编程和免疫调节等多个步骤。研究发现，癌细胞发生 EMT 后可分泌 GM - CSF 激活巨噬细胞向 TAMs 表型转化，而激活的巨噬细胞通过分泌 CCL18 诱导癌细胞发生 EMT，这种正反馈循环与乳腺癌细胞的转移有关。在结直肠癌中，TAMs 通过调节 JAK2/STAT3/miR - 506 - 3p/FoxQ1 轴诱导 EMT，增强肿瘤细胞的侵袭能力。相反，细胞质聚腺苷酸结合蛋白 3（CPEB3）可通过靶向 IL - 6R/STAT3 信号通路破坏结直肠癌细胞与 TAMs 之间的相互作用，抑制 EMT。在肺腺癌中，TAMs 分泌的 IL - 6 激活 JAK2/STAT3 通路，STAT3 激活 C/EBPβ 的表达，进而增强 IL - 6 的表达，形成 IL6 - STAT3 - C/EBPβ - IL6 正反馈环，促进肺癌的进展和转移。血管生成在肿瘤转移中起着关键作用，TAMs 通过分泌促血管生成因子和炎症因子，直接或间接影响肿瘤血管，参与血管生成过程。例如，TAMs 在肿瘤微环境中的浸润导致 CXCL8 增加，进而促进膀胱癌细胞分泌 MMP - 9、VEGF 和 E - cadherin，增强膀胱癌细胞的迁移和血管生成能力。在胰腺导管腺癌中，M2 巨噬细胞来源的外泌体可促进小鼠主动脉内皮细胞的血管生成，增加小鼠血管密度。此外，TAMs 与肿瘤血管的相互作用、肿瘤缺氧环境以及周细胞对 TAMs 表型的影响也促进肿瘤血管生成。基于 TAMs 与血管生成的关系，可开发靶向治疗策略，抑制 TAMs 释放的促血管生成因子及其相关信号通路，从而抑制肿瘤血管生成。巨噬细胞也是 PMN 形成的关键因素之一，PMN 是肿瘤细胞侵袭远离原发肿瘤部位（如肝脏、肺、脑、骨髓等）的微环境。在肿瘤细胞到达之前，这些部位的分子生物学特征已发生改变，使其更适合肿瘤细胞的生长。例如，胃癌来源的 LPS 结合蛋白通过促进肝内巨噬细胞分泌 TGF - β1，介导原发性胃癌细胞与肝内微环境的相互作用，诱导肝内纤维化 PMN 的形成，促进胃癌肝转移。近期研究还发现，富含 circ - 0034880 的细胞外囊泡可促进原发性肿瘤细胞与促肿瘤巨噬细胞的相互作用，促进 PMN 形成和结直肠癌肝转移。
2. 其他髓样细胞与肿瘤转移：在肿瘤转移的早期阶段，中性粒细胞通过促进血管生成帮助癌细胞逃脱，然后引导癌细胞进入血液循环。中性粒细胞来源的组织蛋白酶 G 可激活胰岛素样生长因子 - 1，促进癌细胞进入 bloodstream，而中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可捕获循环中的癌细胞，促进癌细胞在远处器官的定植。NETs 是由中性粒细胞形成的细胞外网状纤维结构，支持肿瘤进展和转移。例如，胰腺导管腺癌细胞上的 Discoid Domain Receptor - 1 可诱导 TANs 的招募和 NETs 的形成，促进癌细胞的侵袭和转移。pDCs 似乎参与癌细胞的淋巴结转移，研究表明，从乳腺癌 TME 中分离的 pDCs 的分泌物可能刺激 CXCR4 的表达，促进淋巴结转移。在炎症或肿瘤等病理条件下，pDCs 可从血液中招募到外周组织，并通过表达化学蛋白受体迁移到淋巴结和组织损伤部位。MDSCs 通过其免疫抑制活性和促进血管生成的作用促进癌细胞转移，还可通过抑制效应 T 细胞、Tregs 的激活以及抑制 NK 细胞，帮助癌细胞免疫逃逸。在结直肠癌中，结直肠癌细胞分泌的 VGEFA 可刺激 TAMs 在原发肿瘤中产生趋化因子（C - X - C 基序）配体 1（CXCL1），CXCL1 招募趋化因子（C - X - C 基序）受体 - 2（CXCR2）阳性的 MDSCs 进入肝组织，形成转移前微环境，促进结肠癌肝转移。此外，癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌的趋化因子 CCL2 以 CCR2 依赖的方式招募 MDSCs 到肿瘤部位，形成转移前微环境，促进癌症转移。嗜酸性粒细胞相关因子 IL - 5 可介导成熟嗜酸性粒细胞释放到血液中并迁移到相关组织。研究发现，IL - 5 在结肠癌和黑色素瘤中的促转移作用与肺嗜酸性粒细胞的存在有关，肺嗜酸性粒细胞在转移早期为肿瘤细胞提供了有利的肺微环境。嗜酸性粒细胞释放的嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）可诱导成纤维细胞和胶原沉积在原发性肿瘤内，通过重塑 TME 中细胞外基质（ECM）的组成和功能促进原发性肿瘤的生长和转移。此外，肿瘤细胞通过诱导嗜酸性粒细胞过表达趋化因子 CCL22，CCL22 可招募 Tregs，帮助肿瘤建立转移前微环境，促进肿瘤转移。关于嗜碱性粒细胞与癌症转移的研究较少，嗜碱性粒细胞分泌的 CXCL8 是肿瘤组织中最丰富的细胞因子，对肿瘤转移至关重要。例如，早期研究表明，敲低 CXCL - 8 受体 CXCR1 和 CXCR2 可抑制血管生成、侵袭以及黑色素瘤的转移和侵袭。在结直肠癌微环境中，CXCL8 及其受体 CXCR2 可促进结直肠癌细胞的发展和转移。

四、调节肿瘤微环境中的代谢

1. 葡萄糖代谢：TAMs 是 TME 中主要的葡萄糖消耗细胞类型，由于巨噬细胞的亚型不同，其葡萄糖代谢特征也有所差异。M1 极化的巨噬细胞主要依赖葡萄糖及其转化为乳酸、产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）来进行肿瘤杀伤。这一过程在 IFN - γ、TNF 和 LPS 等细胞因子的刺激下发生，涉及细胞内有氧糖酵解的转变、ROS 的产生、三羧酸循环（TCA）的中断以及氧化磷酸化（OXPHOS）过程的抑制。而 M2 巨噬细胞在 TME 中具有较高的葡萄糖摄取能力，增加的葡萄糖摄取增强了己糖胺生物合成途径的活性，导致 TAMs 中组织蛋白酶 B 的 O - GlcNAcylation 修饰增强，进而增加组织蛋白酶 B 在 TME 中的分泌，促进肿瘤转移。在 B16 黑色素瘤肿瘤模型中，STAT6 诱导 M2 巨噬细胞极化，抑制 M2 巨噬细胞中 TRIM24 的表达，从而诱导免疫抑制性肿瘤微环境的形成。此外，极化的 M2 巨噬细胞通过分泌 IL - 6 增强肿瘤细胞中磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）苏氨酸（T）243 位点的磷酸化，抑制这种磷酸化或中和巨噬细胞来源的 IL - 6 可消除巨噬细胞的糖酵解、增殖和肿瘤发生能力。近期研究还表明，巨噬细胞极化与肝细胞癌中的糖酵解过程密切相关，抑制糖酵解过程一方面会降低巨噬细胞表达 PD - L1 的能力，恢复 T 细胞的免疫功能；另一方面会减少 TAMs 表达抗肿瘤 IL - 12p70 的能力，促进肿瘤发展。缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）是调节巨噬细胞在缺氧条件下功能的重要分子，可诱导相关酶和转录因子的表达，促进糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），从而影响巨噬细胞的生物学功能。例如，肝癌细胞来源的丙酮酸激酶 M2 以 HIF - 1α 依赖的方式调节巨噬细胞的糖酵解过程。同时，HIF - 1α 促进巨噬细胞中促炎基因的表达，增强吞噬作用，影响抗菌肽和颗粒酶的产生，在炎症反应中发挥重要作用。在 PPP 和 TCA 循环方面，M1 巨噬细胞中葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）的过