细菌间的相互作用：从生态机制到宿主影响与治疗新策略

《BIOspektrum》：Bakterien im Spannungsfeld zwischen Kooperation und Konkurrenz

为探究细菌相互作用机制及影响，研究人员以人类机会致病菌为对象，发现其多样作用及影响，为治疗提供新思路。

　　

细菌相互作用：微观世界的生态奥秘与医学启示

在微观的细菌世界里，细菌并非孤立生存，而是群居生活，彼此之间存在着复杂的相互作用。长期以来，科学界曾将细菌视为独立生存的个体，但随着基因组测序技术的发展，人们发现大多数细菌生活在复杂多样的群体中，土壤、海洋以及动植物和人体内部的微生物群落，都有它们的身影。细菌之间的相互作用对其生存和进化至关重要，这些相互作用还深刻影响着宿主健康以及抗菌治疗的效果，然而，目前对于这些作用的机制和影响，还有许多尚未明晰的地方。

为了深入探究这些问题，来自苏黎世大学定量生物医学研究所（Institut für Quantitative Biomedizin, Universit?t Zürich）的研究人员 Lukas Schwyter 和 Rolf Kümmerli 开展了相关研究。他们以人类机会致病菌为研究对象，深入剖析细菌相互作用的概念、机制，以及这些作用如何影响细菌与宿主的相互关系和抗菌治疗。研究成果发表在《BIOspektrum》上，为理解细菌生物学和开发新型治疗策略提供了重要依据。

研究人员主要运用了基因组测序技术，通过分析细菌的基因序列，了解其遗传信息，从而探究细菌间相互作用的分子机制；还利用了微生物共培养技术，在实验室环境中模拟细菌的自然生长环境，观察不同细菌在共同培养时的相互作用和生长变化。

细菌相互作用的生态机制

细菌间的相互作用多种多样，从合作到竞争，共分为六种生态相互作用类型，这些类型由相互作用双方的适应性后果（正、中性、负）来定义。合作性相互作用（mutualistic interactions，+/+）中，双方都能从中受益；而竞争性相互作用（competitive interactions，–/–）中，双方都会受损。在这两者之间，还有四种混合形式 。

在进化过程中，细菌发展出了多种相互作用机制，可分为接触依赖性和扩散依赖性机制。接触依赖性竞争中，细菌借助如 VI 型分泌系统（T6SS）这样的分子结构，像分子鱼叉一样，将毒素直接注入竞争对手细胞内。人类病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）就利用 T6SS 注入磷脂酶 D、毒素 Tse2 等，破坏对手细胞膜，阻碍其代谢过程。接触依赖性合作方面，根据代谢能力不同，细菌可分为原养型和营养缺陷型。营养缺陷型大肠杆菌（Escherichia coli）细胞能通过形成纳米管，直接与伙伴交换自身缺乏的物质。

扩散依赖性竞争通常通过化学信号或释放的抗菌物质间接发生，铜绿假单胞菌释放的假单胞菌喹诺酮信号分子（PQS）、羟基喹啉 N - 氧化物（HQNO）和吩嗪等，能对周围细菌造成氧化应激、抑制细胞呼吸，进而杀死或抑制其生长。扩散依赖性合作中，细菌释放的一些物质，如分解复杂聚合物的酶和促进细菌移动的生物表面活性剂，被视为公共物品，不过这也会催生 “搭便车” 的细菌。研究发现，假单胞菌属细菌释放的铁载体绿脓菌素（Pyoverdin），其化学结构多样，只有亲缘关系较近的细菌才能合作利用结合的铁元素，限制了非亲缘细菌获取铁元素123。

细菌相互作用对宿主的影响

细菌相互作用不仅发生在自然环境中，在宿主体内也同样存在，这对宿主健康和感染治疗有着重要影响。

在抵御宿主免疫应答方面，细菌病原体进化出多种策略，病原体间的相互作用还会增强这些防御机制。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）分泌的 SpA 蛋白，能与铜绿假单胞菌的胞外多糖 Psl 或宿主的 Psl-IgG 抗体结合，使铜绿假单胞菌避开中性粒细胞的识别和吞噬，免受免疫攻击。

面对抗生素，病原体也有应对之策。当多种病原体同时感染时，它们不仅各自具备耐药机制，相互作用还能进一步增强对抗生素的抵抗力。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌在形成生物膜的过程中，初期相互竞争并释放抑制物质，而抗生素治疗产生的额外压力会促使它们进入共存阶段，分泌的胞外生物膜基质稳定了生物膜，增强了对抗生素的抗性，加大了感染治疗的难度。此外，细菌间的相互作用还会影响彼此的进化，铜绿假单胞菌分泌的绿脓菌素会增加金黄色葡萄球菌的选择压力，促使金黄色葡萄球菌发生基因突变，增强 NorA 转运蛋白的表达，帮助其排出绿脓菌素，同时也提高了对其他抗生素的耐受性456。

基于细菌相互作用的治疗策略开发

对细菌相互作用的研究，不仅加深了对细菌生物学的理解，还为创新治疗策略提供了思路。一种方法是利用具有强大竞争机制的良性细菌，抑制病原体在宿主体内的定植。另一种策略是阻断病原体释放的有害毒素，而非直接杀死细菌。以金黄色葡萄球菌的 α - 溶血素（α -H?molysin）为例，可通过抑制其产生、诱导针对它的抗体或使用毒素抑制剂等方式，来中和其对宿主细胞的破坏作用78。

研究人员通过一系列研究，揭示了细菌相互作用的多种机制，包括接触依赖性和扩散依赖性的合作与竞争机制，以及这些相互作用如何影响宿主免疫应答、抗生素抗性和细菌进化。这些发现为深入理解细菌感染的发生发展过程提供了理论基础，也为开发更有效的抗菌治疗策略指明了方向，有助于解决当前抗生素耐药性日益严重的问题。

不过，目前的研究仍存在一些局限性，对于细菌相互作用在复杂生态系统和不同宿主环境中的变化，还需要进一步研究。未来的研究应采用跨学科方法，将分子机制知识与生态学和进化原理相结合，更深入地了解细菌相互作用对宿主的影响，开发出更精准、更有效的治疗方案，为人类健康保驾护航。