为了解开这些谜团，来自德国明斯特大学（University of Münster）的研究人员桑德拉?劳伦蒂诺（Sandra Laurentino）和尼娜?诺伊豪斯（Nina Neuhaus）展开了深入研究，相关成果发表在《BIOspektrum》杂志上。
研究人员主要采用了基因组范围的 DNA 甲基化分析技术。他们对具有不同精子发生状况的男性生殖细胞样本进行检测，包括精子发生正常的男性以及患有严重精子发生障碍（隐匿精子症，Kryptozoospermie）的男性。通过这种方式，他们能够详细了解生殖细胞在不同发育阶段的 DNA 甲基化变化情况。
男性生殖系 DNA 甲基化的重要性
DNA 甲基化在男性生殖系中起着至关重要的作用。它就像一把 “锁”，能够控制转座元件（TEs）的活动。转座元件在基因组中占据了很大一部分，如果它们不受控制地 “跳跃”，就会导致基因组不稳定。此外，DNA 甲基化还负责建立遗传印记（Imprinting），即决定父母双方等位基因中哪一个表达，哪一个沉默。这种印记模式通常会伴随个体一生，对基因表达的调控起着关键作用。例如，印记控制区域（ICRs）在父本和母本来源的基因中呈现出不同的甲基化状态，从而影响基因的表达。
生殖系甲基化模式改变的后果
甲基化模式的改变可能会引发严重的后果。例如，印记基因的异常激活或沉默可能导致印记紊乱，这是一种罕见的疾病，在辅助生殖技术出生的儿童中患病率略有升高。虽然目前还不清楚这究竟是男性还是女性配子的印记缺陷，或者是体外受精方法对胚胎发育的影响，但已有研究表明，不育男性精子的某些印记控制区域存在甲基化改变。不过，后续研究对这些区域广泛存在 DNA 甲基化缺陷的观点提出了质疑，认为可能是精子样本被体细胞污染导致了错误解读。但最新的数据再次强调了在男性生殖系中建立正确甲基化模式的重要性，尤其是对于不育患者中进化上较新的 TEs 的调控。
受精后，基因组会经历一轮全基因组范围的重编程，这一过程就像是对遗传信息进行 “格式化”，去除配子中的大部分 DNA 甲基化信息，为建立新的、特定谱系的表观遗传标记创造条件。不过，印记控制区域（ICRs）的甲基化模式在这一过程中保持不变。新形成的生殖系同样需要 “遗忘” 体细胞的编程，这发生在第二轮全基因组重编程中，这一过程会影响部分但不是全部的转座元件（TEs）。通过建立生殖系特异性程序，生殖细胞获得了自身的身份。同时，遗传印记也需要重新编程，确保父本和母本的 DNA 甲基化模式在 ICRs 中正确建立。
男性生殖系表观遗传重编程的敏感时期
人类男性生殖细胞的重新甲基化早在产前阶段就开始了，一直持续到青春期。过去，人们认为之后 DNA 甲基化会保持稳定，但研究发现，小鼠和人类男性生殖系在减数分裂期间会出现低甲基化现象。例如，具有完整精子发生的男性，其精原细胞的甲基化水平为 75%，而精子细胞中仅为 67%。这种低甲基化并非是由于维持 DNA 甲基化的延迟，因为它并非影响整个基因组，而且还存在特定基因座的选择性重新甲基化，形成了精子特异性的甲基化模式。这表明男性减数分裂是生殖细胞表观遗传敏感时期，容易出现错误。此外，人类精子发生过程中的动态甲基化变化主要影响转座元件（如短散在核元件 SINEs），并且与精子发生过程中的基因表达调控有关。
不育男性生殖系甲基化模式的改变
研究人员在对患有严重精子发生障碍（隐匿精子症）的男性进行研究时发现，他们的生殖细胞存在 DNA 甲基化异常。尽管减数分裂期间生殖系的低甲基化与对照组相似，但某些进化上较新的 TEs（如 SVA 家族的特定亚型）的甲基化水平异常低。这种低甲基化在未分化的精原细胞中就已存在，这意味着在早期发育阶段这些基因座的甲基化建立可能就出现了问题。研究人员推测，甲基化错误可能发生在两个时期：一是生殖系重编程的主要阶段，影响早期发育中的原始生殖细胞；二是儿童期，尤其是青春期，这一时期对于男性生殖系编程来说仍是一个未知领域。目前，尚不清楚部分不育男性中进化上较新的 TEs 重编程失败是由环境因素还是尚未确定的遗传因素导致的。
总的来说，这项研究深入揭示了男性生殖系 DNA 甲基化模式的编程过程及其与生育能力的关系。研究发现的不育男性生殖细胞中特定 TEs 甲基化异常，为理解男性不育的机制提供了新的视角，有助于开发新的诊断和治疗方法。同时，研究中对生殖系甲基化重编程敏感时期的确定，也为未来进一步研究环境因素和遗传因素对生殖健康的影响奠定了基础。不过，目前仍有许多问题有待解决，比如确定导致 TEs 重编程失败的具体原因，以及这些甲基化异常如何精确影响生育和后代发育等。未来的研究可以围绕这些问题展开，有望为生殖医学领域带来更多突破。
在技术方法上，研究人员主要运用了基因组范围的 DNA 甲基化分析技术，对精子发生正常和患有隐匿精子症男性的生殖细胞样本进行检测，从而分析不同样本在各发育阶段的 DNA 甲基化变化。
