中性粒细胞坏死可抵御致病真菌扩散：一项关乎生命健康的重要研究

《BIOspektrum》：Nekrotische Neutrophile schützen vor Streuung pathogener Pilze

为探究念珠菌感染防治问题，研究人员对 TYK2在念珠菌感染中的作用开展研究，发现 TYK2缺陷可助小鼠控制感染，为治疗提供新思路。

　　

真菌防治新突破：中性粒细胞坏死抵御念珠菌扩散的奥秘

在微生物的世界里，隐藏着许多威胁人类健康的 “小怪兽”，念珠菌（Candida albicans）就是其中之一。它是一种机会致病性真菌，平时可能只是在人体表面 “小打小闹”，引发一些皮肤或黏膜的轻微感染。但一旦它 “不安分” 起来，发生扩散，就会顺着血液循环 “溜” 到人体内部器官，引发危及生命的全身性感染，严重威胁患者的生命健康。

面对念珠菌的威胁，人体自身的免疫系统就像一支 “护卫军”。在这支军队里，中性粒细胞（Neutrophile Granulozyten）扮演着至关重要的角色。一直以来，科学家们都知道中性粒细胞在抵抗念珠菌感染时发挥着作用，可对于它们在死亡之后会产生怎样的影响，却知之甚少。随着研究的深入，这一空白逐渐成为了科研领域的焦点，因为深入了解中性粒细胞在感染过程中的全生命周期作用，或许能为防治念珠菌感染带来新的策略和方法，这就是本次研究开展的重要原因。

此次研究是由来自德国耶拿莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所（Leibniz Institut für Naturstoffforschung und Infektionsbiologie）的研究人员进行的。他们聚焦于酪氨酸激酶 2（Tyrosinkinase 2，TYK₂）在念珠菌感染中的作用机制。TYK₂可不是一个简单的角色，它参与了细胞内干扰素（Interferon，IFN）信号级联反应。正常情况下，它能帮助人体产生干扰素 γ（IFN_γ），而 IFN_γ在抵抗病毒和细菌感染方面有着重要作用。可当 TYK₂出现功能异常时，IFN_γ的生成就会减少，人体感染病毒和细菌的风险也会大大增加。

研究人员惊奇地发现，TYK₂的缺失或失活，竟然让小鼠在应对皮肤念珠菌感染时表现得更好。没有了正常的 TYK₂，小鼠体内的中性粒细胞虽然还是正常且活跃的，但由于缺少 IFN_γ，它们会更早地死亡。不过，这些死亡的中性粒细胞并没有 “白白牺牲”，它们围绕在感染部位形成了一道 “屏障”，就像筑起了一座坚固的 “城墙”，成功阻止了念珠菌通过血液循环扩散到其他器官。而在没有 IFN_γ受体的小鼠身上，虽然进入内部器官的念珠菌数量也减少了，可皮肤中的真菌载量却没有降低，这表明除了 IFN_γ相关机制外，还有其他因素在 TYK₂缺陷影响念珠菌感染的过程中发挥作用。

这项研究成果意义非凡。它揭示了中性粒细胞死亡后新的防御功能，为理解人体对抗念珠菌感染的免疫机制提供了全新视角。而且，目前有一种选择性 TYK₂抑制剂已被批准用于治疗牛皮癣（Psoriasis），虽然它能否用于治疗念珠菌感染还存在诸多疑问，比如念珠菌皮肤感染本身很少见，且研究未涉及它对危及生命的播散性感染的效果，同时人体感染念珠菌前的定植过程对 TYK₂在感染进程中的影响也尚不明确，但此次研究无疑为后续开发针对念珠菌感染的新疗法提供了重要线索。该研究成果发表在了《BIOspektrum》杂志上，为相关领域的科研人员打开了新的研究大门。

研究人员为开展这项研究，主要采用了基因编辑技术，通过对小鼠的 TYK₂基因进行敲除或失活操作，构建出 TYK₂缺陷小鼠模型；还利用了感染模型构建技术，在小鼠身上建立了皮肤念珠菌感染模型，以此观察不同条件下念珠菌的感染情况和扩散路径；此外，还运用了细胞生物学检测技术，检测中性粒细胞的活性、凋亡情况以及真菌载量等指标，从多个层面探究 TYK₂在念珠菌感染中的作用机制。

研究主要围绕以下几个方面展开：

1. TYK₂与 IFN_γ及感染风险的关系：通过基因编辑使小鼠体内的 TYK₂失去功能，观察到小鼠体内 IFN_γ生成减少，同时感染病毒和细菌的风险增加，证实了 TYK₂在 IFN_γ生成和抗感染免疫中的重要性。
2. TYK₂缺陷对念珠菌感染的影响：对 TYK₂缺陷小鼠进行皮肤念珠菌感染实验，发现这些小鼠能够更好地控制感染，念珠菌扩散到内部器官的情况减少。研究表明，TYK₂缺陷导致中性粒细胞因缺乏 IFN_γ而提前死亡，并在感染部位形成屏障，阻止念珠菌扩散。
3. IFN_γ受体缺失的影响：构建缺乏 IFN_γ受体的小鼠模型并感染念珠菌，发现虽然进入内部器官的念珠菌数量减少，但皮肤中的真菌载量并未降低，说明除了 IFN_γ相关机制外，还有其他因素参与了 TYK₂缺陷对念珠菌感染的影响过程 。

研究结论表明，TYK₂在调节中性粒细胞功能和念珠菌感染进程中起着关键作用。TYK₂缺陷虽然会增加其他感染风险，但却能帮助小鼠更好地控制皮肤念珠菌感染，这一发现打破了以往人们对 TYK₂功能的认知。同时，研究还指出了目前在将 TYK₂抑制剂用于治疗念珠菌感染方面存在的诸多未知和挑战。这一研究成果为后续深入研究念珠菌感染的免疫机制和开发新的治疗方法提供了重要依据，也让科研人员对 TYK₂在免疫系统中的复杂作用有了更深入的理解，激励着更多科研人员在这一领域继续探索，为攻克念珠菌感染难题寻找新的方向和突破点。