基于 DNA 微球的类器官精准调控技术：开启组织模型与治疗新篇

《BIOspektrum》：DNA-basierte Mikrokugeln als innovative Steuerungstechnologie für Organoide

为解决类器官生化信号调控难题，研究人员开展 DNA 微球在类器官应用研究，实现信号分子精准释放，提升类器官生理功能。

　　

基于 DNA 微球的类器官精准调控技术研究解读

在现代生命科学和生物技术的舞台上，类器官（Organoids）作为微小的实验室培育器官模型，无疑是一颗耀眼的新星。它们可用于基础研究、疾病建模，甚至在个性化医疗中也有着巨大潜力。然而，这颗新星却存在着一些瑕疵。尽管类器官与天然组织有相似之处，但在结构和功能的复杂性上，仍难以与真实器官相媲美。比如，类器官中细胞类型相对单一，细胞的排列方式也和真实器官有差异。追根溯源，关键问题在于无法像胚胎发育时那样，在类器官内精准地提供生化信号（Biochemical Signals）。打个比方，类器官就像是一座没有精准导航系统的城市，细胞们在生长、分化过程中缺乏明确的指引，使得类器官难以发展出复杂且有序的结构和功能。

为了攻克这一难题，来自海德堡大学多个研究机构的研究人员，包括 CENTRE FOR ORGANISMAL STUDIES (COS)、HEIDELBERG INTERNATIONAL BIOSCIENCES GRADUATE SCHOOL (HBIGS)、HEIKA GRADUATE SCHOOL ON “FUNCTIONAL MATERIALS” 以及 CENTER FOR MOLECULAR BIOLOGY OF HEIDELBERG UNIVERSITY (ZMBH) ，开展了一项极具创新性的研究。他们将目光聚焦于 DNA 纳米技术，致力于开发一种能够精准调控类器官生化信号的新方法。最终，他们成功研发出基于 DNA 的微球（DNA-based Microbeads），并发现这种微球能够在类器官内实现信号分子（Signalmolekülen）的精确时空释放，从而创造出更接近真实组织结构的类器官。这一研究成果发表在《BIOspektrum》杂志上，为类器官研究领域开辟了新的方向，有望推动组织模型的发展和治疗应用的进步。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是 DNA 微球制备技术，利用 DNA 碱基配对原理，通过设计合成特定的 DNA 序列，在特殊油溶液中制备出稳定的 DNA 微球。其次是光控技术，在 DNA 结构中整合光敏感分子，使微球能在紫外线（UV）照射下分解，实现信号分子的光控释放。此外，还运用了微注射技术，将制备好的 DNA 微球注入类器官，且不影响类器官的正常发育。

下面来详细看看研究结果：

1. DNA 微球的结构与特性：DNA 是细胞储存遗传信息的双螺旋分子，在这项研究中被用作构建材料。研究人员通过设计合成特定的 DNA 序列，使 Y 型分子通过碱基配对形成 DNA 水凝胶网络，并在特殊油溶液中聚合形成 DNA 微球。这些微球具有独特的机械适应性，其硬度可通过 DNA 浓度精确调节，能够精准模拟细胞的硬度。而细胞周围环境的机械特性对细胞行为，如细胞增殖、运动性和分化等有着重要影响，这一特性为后续在类器官中的应用奠定了基础。
2. 光控信号分子释放：该研究方法的一大优势在于 DNA 微球制备简单且可规模化生产，通过 “一锅法” 在普通反应容器中就能完成。制备好的微球可通过微注射进入类器官，且不会干扰类器官的发育。同时，DNA 作为基础材料具有高度的功能化潜力。通过在 DNA 结构中整合光不稳定分子，微球可在紫外线照射下精准分解。并且，蛋白质、信号分子或其他小分子能通过点击化学（Click-Chemie）与光不稳定键共价连接到 DNA 上，实现光控释放，甚至可与 DNA 微球的分解相结合，进一步拓展了其应用方式。
3. 视网膜类器官的定向分化：研究人员利用这项技术，在类器官的精确区域释放信号分子，如 Wnt 激动剂。以日本青鳉（Oryzias latipes; Medaka）的视网膜类器官为实验对象，发现 DNA 微球能够在类器官内以梯度形式释放 Wnt 信号。这一特性使得细胞能够在特定时间和组织的特定区域定向分化。在 DNA 微球附近，成功诱导产生了视网膜色素上皮（Retinal Pigment Epithelium, RPE）。与传统方法相比，传统方法是将信号分子添加到培养基中使其全局分布，而 DNA 微球的作用则局限于局部。传统的全局添加 Wnt 的方法会抑制神经视网膜细胞类型，而利用 DNA 微球技术，在促进 RPE 形成的同时，能够保留神经视网膜细胞类型，如神经节细胞（Ganglienzellen），从而开发出更真实模拟视网膜自然细胞多样性的视网膜类器官。

研究结论表明，基于 DNA 的微球技术为类器官研究带来了新的突破。它能够精确控制信号分子的释放时间和空间，使类器官在结构和功能上更接近自然器官，大大提高了类器官的生理相关性。这不仅为发育生物学领域带来了新的认知，有助于深入理解组织发育的机制，还为药物研发提供了更可靠的模型，有望推动新型治疗方法的开发。从更广泛的角度来看，这项技术具有广泛的应用前景，不仅可用于视网膜类器官，还能拓展到多种其他组织和发育阶段。并且，未来还有可能通过 DNA 微球的变形来读取和影响组织的机械特性，进一步挖掘其在生物医学领域的潜在价值。