寨卡病毒如何破坏我们的免疫防御

Nature Communications：Zika but not Dengue virus infection limits NF-κB activity in human monocyte-derived dendritic cells and suppresses their ability to activate T cells

这项研究是在许多蚊子传播的病毒迅速传播的情况下进行的。“我们面临的挑战是开发出既安全又有效的疫苗，不仅针对一种病毒，而且针对所有这些密切相关的黄病毒……”

　　

寨卡病毒和登革热病毒是非常近的亲戚。两者都是蚊子传播的黄病毒，都专门感染宿主的树突状细胞。

但是，由拉霍亚免疫学研究所（LJI）和加州大学圣地亚哥分校的科学家领导的一项新的《自然通讯》研究表明，这两种病毒使我们生病的方式截然不同。

寨卡病毒是隐形的。寨卡病毒潜入树突细胞，阻止树突细胞向附近的T细胞发出危险警报。这是经典的恐怖电影的陈词滥调——爬虫已经在房子里了，电话线被切断了。

登革热病毒喜欢震慑。登革热病毒促使树突状细胞大量产生一种叫做促炎细胞因子的分子，这种分子会使免疫系统超负荷运转。当身体与这种压倒性的免疫反应作斗争时，病毒就会扩散到新的宿主细胞。

LJI教授Sujan Shresta博士说，了解这些不同的感染策略是开发拯救生命的疫苗的关键。她的团队正在努力开发利用抗病毒T细胞对抗寨卡病毒、登革热病毒和其他具有大流行潜力的黄病毒的疫苗。

“我们的最终目标是开发针对这些非常困难的病毒的疫苗，”Shresta说，他与加州大学圣地亚哥分校教授Aaron Carlin医学博士共同领导了这项新研究。“了解这些病毒如何操纵免疫反应可以帮助指导最佳疫苗方法的开发。”

为什么感染寨卡病毒的树突状细胞不能呼救

这项新的合作首次准确地展示了寨卡病毒是如何完成偷袭的。使用Carlin在加州大学圣地亚哥分校和LJI做博士后工作时首创的技术，研究人员仅从人类血液样本中分离出感染寨卡病毒或登革热的树突状细胞。然后，他们检查了这些细胞中的基因表达，看看它们对感染的反应。

被寨卡病毒感染的树突状细胞几乎没有什么作用——研究人员终于找到了原因。他们发现，寨卡病毒会积极抑制细胞中一种重要的分子NF-κB p65。如果没有NF-κB p65，树突状细胞就会陷入未成熟状态，无法促进T细胞对抗感染。

相反，登革热病毒确实会刺激树突细胞产生大量促炎细胞因子，并对病毒的存在做出积极反应。

这一发现有助于解释为什么许多人对寨卡病毒的免疫反应较弱，而不是登革热病毒，前LJI博士后、当前研究的第一作者王颖婷博士说。这项新研究还为寨卡病毒如何设法突破胎盘中的免疫防御，感染发育中的胎儿提供了线索。

卡林说：“寨卡病毒会抑制任何类型的树突细胞反应。”“我们认为这是其发病机制的关键，它能够悄无声息地传播，并在被感染的人体内持续存在。”

目前，还没有针对寨卡病毒或登革热病毒的有效疫苗或治疗方法。新的发现可能会帮助科学家战胜这些病毒。

“观察这些人类细胞培养有助于我们了解人体内发生了什么，”什雷斯塔说。“我们的发现告诉我们如何开发疫苗和抗病毒药物来操纵这些细胞途径。”

为什么寨卡和登革热疫苗至关重要

Shresta和Carlin渴望推进黄病毒的研究。他们知道不能再浪费时间了。

随着携带疾病的伊蚊扩展到新的栖息地，许多蚊媒病毒正在迅速传播。事实上，去年是有记录以来报告登革热病毒病例最严重的一年。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2024年登革热病毒感染了1亿到4亿人。这些病例包括圣地亚哥县首次出现的当地传播的登革热病毒感染病例。

许多黄病毒也具有大流行的潜力。在2024年的一份报告中，世卫组织将寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒和黄热病病毒列为“优先”研究的主要病原体，为下一次大流行做准备。

什雷斯塔近年来一直在监测这些病毒的传播。正如她解释的那样，这些病毒中有许多在同一区域重叠。因此，数以百万计的人面临着从不同角度攻击树突状细胞的各种黄病毒感染的风险。

Shresta正在LJI领导开发一种“泛黄病毒”疫苗的工作，这种疫苗可以同时对抗多种黄病毒。Shresta说：“我们面临的挑战是开发既安全又有效的疫苗，不仅针对一种病毒，而且针对所有这些密切相关的黄病毒。”

与此同时，Carlin正在寻求开发可能干扰寨卡病毒抑制NF-κB p65能力的抗病毒药物。他还想研究登革热病毒是如何过度刺激免疫系统的。

Carlin说：“了解登革热病毒如何刺激人体内的休克样表型，将允许精确的指导治疗，在不抑制我们免疫系统清除病毒的能力的情况下防止死亡和住院。”