晚期胃癌基因组图谱的跨区域比较：基于KEYNOTE系列研究的分子亚型与治疗响应特征分析

《JCO Precision Oncology》：Genomic Landscape of Late-Stage Gastric Cancer: Analysis From KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Studies

本研究通过对KEYNOTE-059/061/062三项临床试验数据的整合分析，首次系统描绘了晚期胃癌（GC）的基因组特征。研究发现与TCGA早期胃癌数据相比，微卫星不稳定高（MSI-H）亚型在晚期患者中显著降低（5% vs 19%-22%），而基因组稳定（GS）亚型比例升高（36% vs 21%）。研究证实TP53突变是跨区域人群（西方58%/亚洲52%）最普遍的基因组特征，同时揭示了EBV阳性亚型中CLDN18基因表达的特殊模式。该研究为晚期胃癌的精准治疗策略提供了重要分子依据。

　　

研究背景与目的

胃癌（GC）作为高度异质性的恶性肿瘤，其分子特征与治疗响应存在显著差异。基于癌症基因组图谱（TCGA）提出的分子分型系统将胃癌分为EB病毒阳性（EBV-positive）、微卫星不稳定高（MSI-H）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）四种亚型。本研究通过整合KEYNOTE-059/061/062三项晚期胃癌临床试验数据，首次系统比较晚期与早期胃癌的分子特征差异，并探索西方与亚洲人群的基因组异质性。

材料与方法

研究纳入743例晚期胃癌患者样本（西方544例/亚洲199例），采用全外显子测序（WES）和FoundationOneCDx平台进行基因组分析。通过RNA测序评估基因表达特征，并与TCGA早期胃癌数据集进行对比。主要分析指标包括TCGA亚型分布、同源重组缺陷（HRD）评分、肿瘤突变负荷（TMB）及免疫相关基因表达谱。

分子亚型特征

晚期胃癌呈现独特的亚型分布特征：MSI-H亚型在西方（5% vs 22%）和亚洲人群（5% vs 19%）均显著低于TCGA早期胃癌数据；GS亚型比例则显著升高（36% vs 21%）。值得注意的是，CIN亚型在晚期患者中保持主导地位（西方53%/亚洲52%），与早期数据（48%-49%）相比略有升高。HRD评分分析显示CIN亚型具有最高分值，而TMB在MSI-H亚型中呈现显著富集。

跨人群基因组变异

TP53突变成为跨人群最普遍的分子特征（西方58%/亚洲52%），其次是ARID1A突变（15%-16%）。在拷贝数变异（CNV）方面，CCNE1（西方12%/亚洲16%）和ERBB2（9%-10%）最为常见。西方人群显示较高的EGFR扩增率（KEYNOTE-059/061：10% vs 5%；KEYNOTE-062：6% vs 0%）。CLDN18基因融合在总体人群中占比3%，但在亚洲人群中罕见（<1%）。

基因表达特征

EBV阳性亚型中CLDN18表达显著升高（AUROC=0.56）。免疫特征分析显示，T细胞炎症基因表达谱（Tcell_infGEP）在EBV阳性亚型中表达趋势最高。西方人群在缺氧（AUROC=0.67）、糖酵解（0.63）、血管生成（0.60）和粒细胞髓系来源抑制细胞（gMDSC，0.59）等特征上表达更高。MSI-H亚型中，西方人群显示更强的gMDSC和血管生成特征。

临床意义与展望

该研究揭示了胃癌进展过程中分子特征的动态演变，为晚期胃癌的精准分型提供了新依据。MSI-H亚型比例的显著降低提示该亚型可能具有更好的预后特征。TP53突变的普遍性及其与治疗响应的关联值得进一步探索。东西方人群在EGFR扩增和代谢特征上的差异，为区域化治疗策略的制定提供了分子基础。未来研究应关注CLDN18融合基因在EBV阳性亚型中的功能机制及其治疗靶向性。

创新性与局限性

作为首个系统比较晚期与早期胃癌分子特征的大规模研究，该分析填补了转化医学研究的重要空白。但需注意FoundationOneCDx平台对部分亚型（如CIN/GS）的检测局限性，以及回顾性研究中样本量的不均衡可能对结果产生影响。未来需要前瞻性研究验证这些发现与治疗响应的直接关联。