阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种渐进性神经退行性疾病，在各类神经退行性痴呆中占比超过 50 - 70%。全球约 4400 万人受其困扰，预计到 2050 年这一数字将增至三倍。日本是 AD 患病率最高的国家之一，其后是意大利、德国和希腊。AD 的病理特征包括有毒的 Aβ 寡聚体、蛋白质聚集体、由过度磷酸化的微管相关 tau 蛋白构成的神经原纤维缠结、突触功能障碍和线粒体功能障碍。
在 AD 的临床诊断中，生化标志物和筛查测试至关重要，它们有助于将 AD 与其他认知障碍区分开来。传统的 AD 生物标志物主要涉及血液和脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）中 tau 和 Aβ 病理的神经影像学标志物，像淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像，以及 CSF 中 Aβ、总 tau 和磷酸化 tau 的检测。这些指标与神经影像学和死后检查结果匹配度较高，相比单纯的临床评估，能提供更标准化、基于生物学的 AD 诊断。但传统诊断方法往往在疾病晚期才能检测出 AD，此时大脑已遭受严重损伤，因此急需更敏感、更易获取的早期检测工具。
新兴生物标志物探索
随着研究的深入，除 tau 和淀粉样蛋白之外的新兴生物标志物不断涌现。许多研究聚焦于寻找可在 AD 早期检测到的生物标志物，其中炎症过程相关分子、突触、尿液和唾液等都成为重要的研究方向。下面将详细介绍各类新兴生物标志物。
唾液生物标志物
唾液由腮腺、颌下腺和舌下腺等唾液腺分泌，含有酶、抗菌蛋白和代谢标志物等成分。自主神经系统（Autonomic Nervous System，ANS）对唾液腺进行神经支配，其中胆碱能系统发挥着重要作用。在 AD 患者中，ANS 发生变化，这可能影响唾液的产生和成分，进而引发与 AD 相关的病理改变。虽然目前唾液生物标志物在 AD 诊断中的应用还处于研究阶段，但因其具有非侵入性、采集方便等优点，未来有望成为大规模筛查的重要手段。
脂质生物标志物
脂质在神经元健康中扮演着关键角色，它影响细胞膜流动性、突触传递和细胞信号传导。研究发现，大脑中脂质代谢失调与 AD 密切相关，涉及脂质筏、磷脂和鞘脂等的变化。这些脂质的异常改变可能参与了 AD 的发病机制，有望作为潜在的生物标志物用于疾病的早期诊断和病情监测。例如，某些特定脂质的含量变化可能反映神经元的损伤程度，为 AD 的诊断提供新的线索。
尿液生物标志物
尿液作为一种生物流体，具有可重复性和采集方便的优势。随着蛋白质组学、代谢组学和细胞外囊泡（Extracellular Vesicle，EV）研究的发展，多种可指示 AD 中全身和脑部特异性改变的尿液生物标志物被发现。这些尿液生物标志物为 AD 的诊断提供了非侵入性的替代方法，在早期识别方面具有巨大潜力。比如，通过检测尿液中特定蛋白质或代谢物的水平，有可能在症状出现前发现 AD 的迹象，有助于实现早期干预。
突触生物标志物
突触蛋白功能障碍在 AD 进展中并非仅仅是下游病理的结果，而是被认为起着核心作用。例如，NGRN 在树突棘中富集，对长时程增强至关重要，而长时程增强是学习和记忆的关键过程。神经丝轻链则是轴突损伤的标志，可用于明确 AD 中神经退行性变的程度。海马体中突触蛋白含量降低与记忆丧失相关，因此突触生物标志物对于理解 AD 的发病机制和诊断具有重要意义。
血液生物标志物（Blood - based Biomarker，BBBM）
血液生物标志物检测是诊断医学领域的一项重大进展，尤其在 AD 诊断方面。与传统的 PET 扫描和腰椎穿刺等诊断方法相比，血液检测具有微创性，患者接受度更高。通过检测血液中的特定标志物，如神经丝轻链（Neurofilament Light Chain，NfL）和胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP），可以精确监测神经退行性变和炎症情况。而且，血液中一些标志物的变化可能在疾病早期就出现，有助于 AD 的早期诊断和病情跟踪。
CSF 生物标志物
传统上，CSF 中的总 tau（T - tau）被视为 AD 中神经退行性变的主要生物标志物。但目前对它的认识有所更新，T - tau 更多被看作是受 Aβ 病理影响，神经元释放 tau 增加的指标，而非神经退行性变的直接标志物。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）仍是 AD 神经退行性变的主要生物标志物。近年来，NfL 作为一种广泛用于检测神经轴突变性和损伤的生物标志物崭露头角，无论潜在病因如何，它都能发挥作用，为 AD 的诊断和病情评估提供了新的视角。
miRNAs 是一类重要的小分子非编码 RNA，在转录后水平对基因表达进行精细调控，在众多生物过程中都具有重要意义，尤其是与 AD 的病理生理过程密切相关。通过调节靶基因的表达，miRNAs 参与了神经元功能和神经退行性变相关的复杂调控网络。例如，某些 miRNAs 可能影响 Aβ 的产生和清除，或者调节 tau 蛋白的磷酸化过程，因此 miRNAs 有望成为 AD 诊断和治疗的新靶点。
炎症在 AD 中的作用
近年来的研究越来越强调炎症过程在 AD 发病机制中的重要性。慢性神经炎症已被公认为 AD 的一个标志性特征，在疾病进展中起着关键作用。这种持续的炎症反应并非是疾病的次要效应，而是 AD 病理表现的重要驱动因素。炎症反应涉及多种细胞和分子机制，如星形胶质细胞和小胶质细胞的慢性激活，它们释放炎症介质，进一步损伤神经元，加剧 AD 的病理进程。
粪便生物标志物在 AD 中的作用
肠 - 脑轴在神经退行性变中发挥着重要作用，越来越多的证据表明肠道微生物群的改变与 AD 相关。研究发现，肠道微生物组（Gut Microbiome，GMB）的变化与 AD 的病理生理过程相关，影响着 Aβ 积累、tau 聚集和神经炎症等关键病理特征。对 AD 患者和小鼠模型的研究都显示，GMB 的改变可能在疾病进展中扮演重要角色，粪便生物标志物有望为 AD 的诊断和治疗提供新的思路。
非侵入性生物标志物在 AD 中的作用
非侵入性生物标志物对于 AD 的早期诊断、预后评估和疾病进展监测至关重要，同时还能最大程度减少患者的不适。这类生物标志物主要来源于血液、唾液、尿液、眼泪等生物流体以及影像学技术。血液生物标志物因易于获取和具有早期检测潜力而备受关注，如研究发现血浆中 Aβ 错误折叠和 Aβ42/Aβ40比值可作为 AD 的预测生物标志物。唾液和尿液等生物流体中的生物标志物也具有独特优势，它们的检测方便、无创，适合大规模筛查。
检测 AD 生物标志物的新型药物递送系统
AD 面临的主要挑战之一是诊断滞后，大脑中的分子和细胞变化往往早于临床症状出现，当明显症状显现时，神经元已遭受严重且不可逆的损伤。因此，开发能够在认知能力下降和记忆丧失出现前，早期检测 AD 生物标志物的设备成为研究热点。新型药物递送系统旨在更精准地将检测试剂输送到目标部位，提高生物标志物的检测灵敏度，为 AD 的早期诊断提供有力支持。
基于诱饵的疗法在 AD 诊断和治疗中的应用
基于诱饵的治疗方法是对抗 AD 的一种有前景的策略，它利用分子诱饵模拟天然结合位点，在致病因子发挥有害作用之前将其拦截。近期研究表明，诱饵受体在结合和中和 Aβ 方面展现出巨大潜力，有望通过阻断 Aβ 的神经毒性，延缓或阻止 AD 的进展。同时，这种疗法也可能在 AD 的诊断中发挥作用，例如通过检测诱饵受体与特定生物标志物的结合情况，辅助疾病的诊断和病情评估。
结论与展望
近年来，AD 诊断和病情监测的研究已不再局限于传统的 Aβ 和 tau 蛋白生物标志物。本文所探讨的新兴生物标志物，从多个角度反映了 AD 的病理过程，包括神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、突触损伤、脂质代谢失调和遗传因素等，为更全面地理解 AD 的发病机制提供了新的视角。这些新兴生物标志物在早期诊断、病情监测和个性化治疗方面展现出巨大的潜力，有望突破传统诊断方法的局限。
然而，目前该领域仍面临一些挑战。不同研究的方法存在差异，导致研究结果的可比性受限，因此需要建立标准化的检测方法和评估体系，以确保研究结果的可靠性和一致性。此外，还需要在不同人群中对这些生物标志物进行广泛的验证，明确它们在不同种族、年龄和性别群体中的适用性。只有克服这些挑战，新兴生物标志物才能真正应用于临床实践，改善 AD 患者的疾病管理，减轻社会负担，提高患者的生活质量。未来，随着研究的不断深入，相信会有更多更有效的生物标志物被发现，为攻克 AD 带来新的希望。
