综述：海马硬化（HS）的研究进展：从病理特征到治疗及未来展望

《Ageing Research Reviews》：Hippocampal sclerosis: A review on current research status and its mechanisms

该综述聚焦海马硬化（HS），涵盖其与颞叶癫痫（TLE）、衰老相关机制、诊断及治疗，极具参考价值。

　　

摘要

海马硬化（Hippocampal sclerosis，HS）是一种以海马神经元显著缺失和胶质增生为特征的病理状态。它是颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy，TLE）患者中最常见的神经病理变化，在老年人中也有发现。与 HS 相关的 TLE 是成人中最常见的耐药性癫痫类型，其潜在机制尚未完全明确。因此，开发更好的方法来预测和治疗 TLE-HS 耐药患者至关重要。TLE-HS 患者常伴有认知障碍和心理共病，严重影响生活质量。所以，全面回顾 TLE-HS 的研究现状，包括预测、诊断、治疗及潜在机制十分必要。海马在记忆和认知中起关键作用。衰老相关的海马硬化（Hippocampal sclerosis of aging，HS-Aging）与高龄老人的痴呆症有关，其特征为 CA1（cornu ammonis）区神经元严重缺失和频繁的 43kDa 反式激活反应 DNA 结合蛋白（transactive response DNA-binding protein of 43?kDa，TDP-43）蛋白病，常被误诊为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）。不过，临床特征和海马萎缩模式有助于区分这两种疾病。本综述旨在全面概述 HS 的病理特征、TLE-HS 和 HS-Aging 的相关机制、当前成像诊断技术（包括机器学习）以及现有治疗方式，还将探讨这些疾病的预后和共病情况。未来研究方向包括建立动物模型，以阐明 HS 尚未完全理解的机制，尤其是与情绪处理相关的机制。研究这些模型中 HS 后的行为和认知变化，将为该领域的进一步发展奠定基础。本综述为未来研究提供了基石，并指出了更多的研究方向。

引言

海马位于大脑皮层下方颞叶的内侧边缘，由海马本体、齿状回（Dentate gyrus，DG）、下托和海马旁回组成。它在将短期记忆巩固为长期记忆方面具有重要意义。海马硬化（HS）的特点是海马体积明显减小，海马神经元大量缺失，以及 CA1 区和下托区域的反应性胶质增生。HS 所观察到的病理变化与癫痫和痴呆最为密切相关，但其潜在病因仍未完全明确。

癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，全球影响超过 6500 万人。每年，约 70% 的癫痫患者对现有治疗有积极反应。然而，约 30% 的内侧颞叶癫痫（Mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）患者对目前的抗癫痫药物反应不佳，导致药物难治性癫痫。颞叶癫痫（TLE）是成人中最常见的耐药性癫痫形式，TLE-HS 是其常见亚型，约占病例的 70 - 80%，并且常伴有认知障碍以及焦虑或抑郁等共病。高通量测序、7T 磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、机器学习和多光子显微镜等创新技术的快速发展，为探索 HS 的分子机制、生物标志物和病理特征提供了新机会，有望提高癫痫的治疗效果和改善预后。

衰老相关的海马硬化（HS-Aging）指 85 岁以上个体海马 CA1 区和下托内锥体细胞显著缺失和胶质增生。值得注意的是，在 90 岁及以上人群中，相当一部分痴呆病例源于非阿尔茨海默病（AD）病理。临床症状和海马萎缩特征有助于区分 HS-Aging 与其他类型的痴呆。

本综述旨在概述目前对 HS 的病理特征、分类、相关机制、影像学表现、手术干预及结果的理解，还将探讨手术前后认知的关系，以及 HS 与癫痫和痴呆的相关性。

海马解剖

海马位于大脑皮层下方、颞叶内侧边缘，由 DG 和海马本体（也称为 cornu ammonis，CA）相互连接的神经元带组成。其结构包括下托、DG、海马本体和海马旁回。海马本体的分层结构从外层到内层包括：分子层（含有交叉的轴突和中间神经元）、锥体细胞层。

流行病学

HS 在 MTLE 患者中经常被观察到，被认为是耐药性癫痫的关键病理标志物。尽管其重要性已被认识，但在这种情况下 HS 的确切患病率和潜在机制仍未完全明确。2017 年 Blümcke 等人进行的一项回顾性分析，检查了来自 36 个欧洲癫痫中心的耐药性癫痫患者的病理组织学。发现伴有 HS 的颞叶病理是最常见的。

神经递质

癫痫的发生源于抑制性和兴奋性神经元之间平衡的破坏。最近的研究强调了 HS 与神经递质平衡破坏之间的联系。使用稳定的 P 物质 - 皂草素结合物（Stable Substance P–saporin conjugate，SSP-saporin）选择性靶向海马 GABA 能神经元，在海马微注射后导致 DG 颗粒神经元过度兴奋。在雄性大鼠中，将 SSP-saporin 微注射到海马中会导致复发性癫痫发作。

HS-aging

在 85 岁及以上的高龄人群中，约 16% 的人表现出 HS，其中约 49% 的病例为单侧 HS。这种与年龄相关的 HS 现在被称为 “HS-Aging” 。在海马中，特别是下托和 / 或 CA1 区，锥体细胞的严重缺失和胶质增生是 85 岁以上老年人 HS-Aging 的特征。HS-Aging 主要影响 CA1 区，其次是。

结论与展望

HS 被认为是老年人难治性癫痫和痴呆的主要原因。高通量测序、7T MRI、机器学习、多光子显微镜等技术的进步，显著推动了 TLE-HS 在诊断、病理、成像、治疗和预后分析方面的研究。调节神经递质、细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）、细胞代谢和表观遗传因素的努力展现出了前景。

文献检索与纳入标准

手动在 PubMed 中搜索 2017 年 1 月 1 日至 2024 年 9 月 1 日发表的研究，关注 HS 的病理类型、发病机制、成像、治疗及其与情绪和认知的关系。使用 “癫痫”“颞叶癫痫伴海马硬化”“海马硬化” 等检索词，以及 “成像”“MRI”“动物模型”“情绪”“认知” 等附加词来检索相关信息。

资金支持

本研究部分得到了中国国家自然科学基金（82372510）、河南省卫生健康委员会（SBGJ202103005）和河南省科学技术厅（242102311276）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢 Wang Lab 团队成员的建议和评论。