CCL19+网状细胞：肺癌抗肿瘤免疫的新希望

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Fibroblastic niches in action: CCL19+ reticular cells drive anti-tumor immunity in lung cancer

为探究肿瘤微环境（TME）对肺癌免疫影响，研究人员研究 CCL19+成纤维网状细胞（FRCs），发现其促进免疫，为肺癌治疗提供新思路。

　　

在人体这个复杂的 “战场” 上，癌症一直是令医学研究者们头疼不已的难题。肿瘤就像一个 “狡猾” 的侵略者，在体内不断扩张势力范围，而肿瘤微环境（TME）则像是它的 “帮凶”。肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、非癌细胞（如免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞等）以及细胞外基质（ECM）共同组成的复杂生态系统，它在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。它不仅能调节癌细胞的迁移、增殖和血管生成，还对机体的抗癌免疫反应有着复杂的影响，有时促进免疫反应，有时又会抑制免疫反应，而且这种影响高度依赖于具体的环境。

在抗癌免疫反应的 “战斗” 中，肿瘤抗原特异性 CD8⁺T 细胞是对抗肿瘤的 “主力军”。它们需要在引流淋巴结中被激活，然后招募到肿瘤部位，并在肿瘤微环境中维持激活状态，才能有效地对抗肿瘤。然而，肿瘤微环境中的 CAFs 却很 “善变”，根据转录谱和功能，CAFs 大致可分为肌成纤维细胞样 CAFs（myCAFs）、炎症性 CAFs（iCAFs）和抗原呈递性 CAFs（apCAFs）。部分 CAF 亚型，比如 myCAFs，会形成致密的基质，阻碍 T 细胞的迁移，抑制其活性；而其他亚型则通过分泌免疫调节因子，对癌症免疫产生或正或负的影响。此前，在肺癌中负责构建促进免疫反应的特殊肿瘤微环境的细胞一直是个谜，这也阻碍了肺癌免疫治疗的进一步发展。

为了解开这个谜团，来自德国马克斯 - 普朗克心肺研究所心脏发育与重塑系以及西班牙约瑟普?卡雷拉斯白血病研究所染色质生物学实验室的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为肺癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是单细胞转录组分析，这一技术就像是给细胞做了一个 “基因体检”，可以详细分析细胞的基因表达情况，帮助研究人员识别不同类型的细胞。其次，他们还进行了小鼠体内的谱系追踪实验，通过追踪细胞的起源和分化过程，来确定成纤维网状细胞（FRCs）的细胞来源。

研究人员利用单细胞转录组分析，在人类非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了两个表达 CCL19 的 CAF 主要集群，它们类似于之前在淋巴器官中发现的血管周围网状细胞（PRCs）和 T 细胞区网状细胞（TRCs），这两种细胞都属于成纤维网状细胞（FRCs）。FRCs 是免疫调节结构中的一种特殊基质细胞亚群，在免疫调节中发挥着重要作用，比如表达 CCL19 的 TRCs 能与树突状细胞协作，引导 T 细胞进入淋巴结实质和脾白髓，维持 T 细胞的免疫反应性。研究发现，表达 CCL19 的 FRCs 对于在 NSCLC 中建立特殊的三级淋巴结构（TLSs）和 T 细胞轨迹至关重要。TLSs 位于肿瘤边缘，是一种复杂的免疫聚集体，主要由 B 细胞和其他免疫细胞组成，通过 T 细胞轨迹与肿瘤床相连，在调节免疫反应中起着关键作用，其组成和频率是免疫治疗成功的关键预测指标。

在体内实验中，研究人员利用白喉毒素受体系统去除小鼠肺部的 Ccl19⁺细胞，结果发现这破坏了 FRCs 与 CD8⁺T 细胞在肿瘤微环境中的相互连接。单细胞转录组分析显示，体内 Ccl19⁺细胞的缺失减少了与 CD8⁺T 细胞分化、激活和增殖相关基因的表达，同时增加了耗竭标记物的表达，这与 FRCs 功能正常的小鼠形成鲜明对比。而且，在免疫小鼠的肺癌异种移植模型中，去除肺部的 Ccl19⁺FRCs 会显著增加肿瘤负担，这充分说明了这些细胞对于维持强大的抗癌免疫反应和减缓肺癌进展至关重要。

此外，研究人员还通过单细胞转录组学和小鼠谱系追踪实验，明确了肿瘤微环境中的 FRCs 起源于健康肺组织中表达 Ccl19 的血管平滑肌和外膜祖细胞，它们分别产生 PRCs 和 TRCs。FRCs 有着独特的转录组特征，虽然表达与三种主要 CAF 亚群相关的基因，但又不同于已有的 CAF 分类，是一种独特的细胞亚群。

这项研究意义重大。它揭示了 Ccl19⁺FRCs 在 NSCLC 肿瘤微环境中增强 T 细胞效应功能的关键作用，表明 CD8⁺T 细胞在引流淋巴结中初始激活和增殖后，通过与肿瘤微环境中表达 CCL19 的 FRCs 相互作用，才能充分发挥其效应潜能。随着对 TRC 和 PRC 亚群调节 CD8⁺T 细胞机制的深入理解，未来有望通过将这些细胞重编程为支持免疫的群体，为肺癌治疗开辟新的途径。这一策略可能会重新定义癌症免疫调节，突破目前免疫检查点阻断（ICB）疗法的局限，为开发下一代癌症免疫疗法提供了令人期待的方向。