细胞焦亡（Pyroptosis）：从机制到治疗策略

《Nature Reviews Molecular Cell Biology》：Mechanistic insights into gasdermin-mediated pyroptosis

这篇综述聚焦细胞焦亡，探讨其启动、执行、调控机制，在生理病理中的作用及靶向治疗策略。

　　

细胞焦亡：炎性细胞死亡的新方式

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种新型的炎性细胞死亡模式，在生命活动和疾病进程中扮演着极为关键的角色。当细胞受到细胞外或细胞内的损伤信号刺激时，细胞膜成孔蛋白 gasdermin（GSDM）家族成员就会被激活，进而引发细胞焦亡。在细胞焦亡过程中，细胞会呈现出独特的形态变化，先是像气球一样膨胀，接着细胞膜破裂，细胞内的炎性介质如白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 18（IL-18）以及高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）等会被释放出来。

细胞焦亡在机体的免疫防御中发挥着重要作用。当病原体入侵时，免疫细胞可通过细胞焦亡的方式来消灭病原体，保护机体免受侵害。在面对病毒感染时，被感染的细胞会启动细胞焦亡，释放炎性介质，招募更多的免疫细胞到感染部位，增强免疫反应，从而有效地清除病毒。细胞焦亡还参与了对异常癌细胞的监视过程。当细胞发生癌变时，机体的免疫系统能够识别这些癌细胞，并通过细胞焦亡等机制来清除它们，抑制肿瘤的生长和扩散。不过，细胞焦亡并非总是对机体有益。在一些炎性疾病和自身免疫疾病中，细胞焦亡的异常激活会导致炎症反应过度，对组织和器官造成损伤。类风湿关节炎患者体内，关节处的细胞焦亡过度激活，会持续释放炎性介质，引发关节炎症、疼痛和肿胀，严重影响患者的生活质量。

细胞焦亡的启动、执行与调控机制

细胞焦亡的启动是一个复杂的过程，涉及多种信号通路和分子机制。当细胞感知到病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）时，会激活一系列的信号转导通路。其中，NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体的激活是细胞焦亡启动的关键环节之一。当细胞受到刺激后，NLRP3 会与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）以及半胱天冬酶 - 1（Caspase-1）结合，形成 NLRP3 炎症小体复合物。Caspase-1 被激活后，会切割 GSDM 家族成员，如 GSDMD，使其产生具有成孔活性的 N 端结构域。

GSDM 家族成员的激活是细胞焦亡执行的核心步骤。被切割后的 GSDM N 端结构域会在细胞膜上形成孔洞，导致细胞膜的通透性增加。细胞内的离子平衡被打破，大量的水分子涌入细胞，使得细胞膨胀、气球样变。随着孔洞的不断扩大，细胞膜最终破裂，细胞内的炎性介质得以释放到细胞外，引发炎症反应。

细胞焦亡的调控机制也十分精细，以确保其在适当的时间和程度发生。一方面，存在着正调控机制，促进细胞焦亡的发生。一些细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），可以通过激活相关信号通路，增强 NLRP3 炎症小体的活性，从而促进细胞焦亡。另一方面，负调控机制也不可或缺。一些蛋白，如 A20，能够抑制 NLRP3 炎症小体的激活，阻止细胞焦亡的过度发生。此外，细胞内的代谢状态、氧化还原平衡等因素也会影响细胞焦亡的调控。当细胞处于氧化应激状态时，会通过调节相关信号通路，影响细胞焦亡的进程。

细胞焦亡在生理和病理过程中的作用

在生理过程中，细胞焦亡参与了胚胎发育、组织修复等重要环节。在胚胎发育过程中，细胞焦亡可以帮助清除一些多余或异常的细胞，确保胚胎的正常发育。在组织修复过程中，细胞焦亡能够促进炎症反应，吸引免疫细胞和干细胞到损伤部位，为组织修复提供必要的条件。

然而，在病理过程中，细胞焦亡与多种疾病的发生发展密切相关。除了前面提到的炎性疾病和自身免疫疾病外，细胞焦亡还与神经系统疾病、心血管疾病等有关。在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元的细胞焦亡异常增加，导致神经细胞死亡和神经功能障碍。在心血管疾病中，血管内皮细胞的细胞焦亡会破坏血管内皮的完整性，促进动脉粥样硬化的形成。此外，细胞焦亡在肿瘤的发生发展中也具有双重作用。在肿瘤发展的早期，细胞焦亡可以作为一种防御机制，清除癌细胞；但在肿瘤发展的后期，肿瘤细胞可能会利用细胞焦亡引发的炎症微环境来促进自身的生长和转移。

不同程序性细胞死亡方式的相互作用

程序性细胞死亡包括细胞焦亡、细胞凋亡（Apoptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）等多种方式，它们之间存在着复杂的相互作用。细胞焦亡和细胞凋亡虽然在形态学和机制上有所不同，但它们之间存在着一些共同的信号通路和调控因子。在某些情况下，细胞可以同时启动细胞焦亡和细胞凋亡程序。一些病毒感染细胞后，会激活 Caspase-8，Caspase-8 既可以通过切割 Bid 蛋白启动细胞凋亡，也可以通过激活 Caspase-1 间接引发细胞焦亡。细胞焦亡与坏死性凋亡之间也存在着相互影响。坏死性凋亡的关键蛋白 RIPK1 和 RIPK3 可以调节 NLRP3 炎症小体的活性，进而影响细胞焦亡的发生。这种不同程序性细胞死亡方式之间的相互作用，使得细胞死亡的调控更加复杂和精细，也为疾病的治疗提供了更多的潜在靶点。

靶向细胞焦亡通路的药物研发

鉴于细胞焦亡在多种疾病中的重要作用，靶向细胞焦亡通路的药物研发成为了当前生命科学和医学领域的研究热点。目前，针对细胞焦亡通路的不同环节，已经开发出了多种潜在的治疗药物。针对 NLRP3 炎症小体的抑制剂，如 MCC950，能够特异性地抑制 NLRP3 炎症小体的激活，从而减少细胞焦亡的发生。在一些炎症性疾病的动物模型中，MCC950 已经显示出了良好的治疗效果，能够显著减轻炎症反应。针对 GSDM 蛋白的抗体药物也在研发中，通过阻断 GSDM 蛋白的成孔活性，有望抑制细胞焦亡的执行。这些药物的研发为相关疾病的治疗带来了新的希望，但目前仍处于临床试验或临床前研究阶段，需要进一步的研究和验证。

总结与展望

细胞焦亡作为一种新型的炎性细胞死亡模式，其机制和功能的研究为我们理解生命活动和疾病发生发展提供了新的视角。从细胞焦亡的启动、执行到调控，以及它与其他程序性细胞死亡方式的相互作用，都展现出了生命过程的复杂性和精细性。靶向细胞焦亡通路的药物研发虽然取得了一定的进展，但仍面临着诸多挑战，如药物的安全性、有效性和特异性等问题。未来，需要进一步深入研究细胞焦亡的分子机制，加强对不同疾病中细胞焦亡异常调控的认识，优化靶向药物的设计和研发，以推动细胞焦亡相关研究成果更好地转化为临床治疗手段，为人类健康事业做出更大的贡献。