肠道菌群与磷脂酰胆碱 “联手” 影响多发性骨髓瘤免疫，开辟治疗新方向

《Nature Communications》：Microbiota-reprogrammed phosphatidylcholine inactivates cytotoxic CD8 T cells through UFMylation via exosomal SerpinB9 in multiple myeloma

为探究肠道菌群和血液代谢物对多发性骨髓瘤（MM）肿瘤微环境的调控机制。中国医科大学附属盛京医院等机构的研究人员展开了深入研究，发现 Lachnospiraceae 和 PC 或为 MM 治疗新靶点，相关成果发表在《Nature Communications》上。

　　

在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）如同一个隐藏在暗处的 “捣乱分子”，它是血液系统中常见的恶性肿瘤，虽然经过多年研究，治疗手段有所进步，但多数情况下仍难以治愈。肠道菌群作为人体内的 “微生物大军”，在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色，它们能通过调节肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）来影响肿瘤进程。然而，在 MM 这个特殊 “战场” 上，肠道菌群和血液代谢物究竟如何调控 TME，一直是困扰科学家们的谜题。与此同时，磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）衍生的脂质介质对免疫细胞的调节作用也备受关注，但其在 MM 中对 CD8⁺T 细胞的影响却鲜为人知。在这样的背景下，为了揭开这些谜团，找到 MM 治疗的新方向，中国医科大学附属盛京医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们收集了 MM 患者和健康对照者的粪便及血清样本，通过 16S rRNA 基因测序和宏基因组测序分析肠道菌群的组成和功能差异；采用超高效液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱（UPLC/Q-TOF MS）技术鉴定血液代谢物；还利用细胞实验和动物实验，深入探究相关分子机制。

研究结果具体如下：

• 肠道菌群和血液代谢物的特征分析：通过 16S rRNA 基因测序和宏基因组测序发现，MM 患者与健康对照者的肠道菌群存在显著差异，Lachnospiraceae 在 MM 患者中丰度较低。功能分析显示，两组肠道菌群的代谢功能也有所不同。血液代谢组学研究表明，MM 患者和健康对照者的血液代谢谱差异明显，PC 在 MM 患者中水平较高。进一步的综合关联分析发现，Lachnospiraceae 与 PC 水平呈负相关。

• PC 对免疫细胞功能的影响及机制：研究发现 PC 通过 LPA 促进 MM 细胞中 Sb9 mRNA 的成熟和表达，进而减少 CD8⁺T 细胞中 GZMB 的表达，抑制其对 MM 细胞的杀伤作用。机制研究表明，PC 通过 LIN28A/B 和 LPA 促进 Sb9 pre - mRNA 的剪接，从而增加 Sb9 mRNA 的成熟。同时，PC 还通过增加 MM 细胞外泌体中 Sb9 的水平，抑制 CD8⁺T 细胞中 GZMB 的表达。

• Sb9 抑制 GZMB 表达的机制：Sb9 通过抑制 TP53 的表达和 UFMylation 修饰来降低 GZMB 的表达。具体来说，Sb9 与 TP53 竞争结合 UFC1，抑制 TP53 的 UFMylation 修饰，导致 TP53 稳定性下降，进而减少对 GZMB 转录的促进作用。

• Lachnospiraceae 和 PC 的体内作用研究：动物实验表明，Lachnospiraceae 移植可增强 CD8⁺T 细胞对 MM 细胞的杀伤作用，延长荷瘤小鼠的生存期；PC 则削弱 CD8⁺T 细胞的杀伤作用。机制上，Lachnospiraceae 通过降低 PC 的产生，激活被 Sb9 抑制的 GZMB，增强 CD8⁺T 细胞的杀伤功能。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 Lachnospiraceae 和 PC 是 MM 患者与健康个体的关键差异因素，Lachnospiraceae 抑制 PC 产生，且二者通过 Sb9 对 CD8⁺T 细胞的杀伤作用产生相反影响。这一研究不仅拓展了人们对 MM 发病机制的认识，还为 MM 的治疗提供了潜在的新靶点和策略。不过，研究也存在一些局限性，如未深入探究 Lachnospiraceae 在 MM 患者和健康对照者中差异的原因，以及其调节 PC 水平的具体机制等，这些都为后续研究指明了方向。总的来说，这项研究在 MM 治疗领域迈出了重要一步，为未来攻克这一难题带来了新的希望。