评估精索静脉曲张手术、抗氧化剂、FSH 治疗和生活方式改变对精子 DNA 碎片化的疗效：一项系统评价和荟萃分析

《Scientific Reports》：Assessing the efficacy of varicocelectomy, antioxidants, FSH treatment, and lifestyle modifications on sperm DNA fragmentation: a systematic review and meta-analysis

为解决改善精子 DNA 碎片化（SDF）的干预措施效果问题，研究人员开展相关系统评价和荟萃分析，发现精索静脉曲张手术最有效，其他干预效果存疑。

　　在现代社会，生育问题困扰着不少夫妻。据统计，发达国家中 15% 的夫妻面临不孕不育难题，其中男性因素导致的不育占比达 50% 。2021 年，精子 DNA 碎片化（Sperm DNA Fragmentation，SDF）检测作为一项基于循证医学的功能性检测，被纳入男性生育能力评估中。然而，目前对于如何区分男性生育能力强弱，尚无明确标准，SDF 检测也缺乏金标准检测方法 。不过，大家普遍认为，SDF 水平低于 25% 较为理想。已有研究表明，SDF 水平过高会对受孕时间、体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）成功率、妊娠结局乃至后代健康产生负面影响 。此前研究发现，精索静脉曲张、糖耐受损、睾丸肿瘤、吸烟污染以及父亲年龄超 50 岁等因素，对 SDF 影响较大。虽然年龄、污染等因素难以改变，但精索静脉曲张、吸烟、肥胖等因素可通过药物、手术或生活方式改变来干预。不过，此前针对降低 SDF 的干预措施研究较少。为了深入探究这些干预措施对 SDF 的影响，来自 Semmelweis 大学等机构的研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，依据 PICO 框架制定纳入标准，通过系统检索 MEDLINE（经由 PubMed）、Embase 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）三个数据库收集文献。然后，利用 Endnote v9.0 软件进行文献筛选，由两组独立评审作者筛选文献，出现分歧时由资深作者解决。数据收集完成后，使用 R 软件进行统计分析，采用经典的逆方差随机效应模型和 Hartung-Knapp 调整进行荟萃分析。

下面来看具体的研究结果：

• 搜索和选择：研究人员的检索词共检索到 36,531 篇文章，经筛选，最终 86 篇文章符合系统评价或荟萃分析要求。
• 纳入研究的基本特征和结果总结：纳入研究最早始于 2005 年，最晚至 2022 年，主要来自亚洲和欧洲。单臂研究最为常见，其次是非随机研究，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）最少。研究多纳入不育患者，常见干预措施包括精索静脉曲张手术、抗氧化剂治疗、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）治疗和生活方式改变。SDF 检测最常用的方法是末端脱氧核苷酸转移酶 dUTP 缺口末端标记（Terminal Deoxynucleotidyl Transferase dUTP Nick End Labeling，TUNEL）检测，其次是精子染色质结构分析（Sperm Chromatin Structure Assay，SCSA）和精子染色质扩散（Sperm Chromatin Dispersion，SCD）检测。
• 干预措施 - 精索静脉曲张手术：27 篇论文研究了精索静脉曲张手术的效果，涉及 1,818 名男性。术后不同时间点的分析显示，与术前相比，术后 6 个月 SDF 下降幅度最大，达 -12.39%（CI： -22.41， -2.36） 。根据精索静脉曲张严重程度分析，II 级精索静脉曲张术后 SDF 降低 -4.55%（CI： -5.87， -3.22），III 级降低 -7.35%（CI： -9.28， -5.43）。
• 干预措施 - 抗氧化剂：39 篇论文研究了抗氧化剂的作用，涉及 4,958 名男性。在 3 个月时，无论联合抗氧化剂还是单一抗氧化剂治疗，SDF 变化相似，合并数据显示下降 -4.27%（CI： -6.11， -2.43） 。仅分析 RCT 对结果也无显著影响。
• 干预措施 - 卵泡刺激素：8 篇论文研究了 FSH 的效果，涉及 637 名男性。治疗 3 个月后，SDF 较基线下降 -6.66%（CI： -9.64， -3.69）。
• 干预措施 - 生活方式改变：7 篇论文研究了生活方式干预的效果，涉及 587 名男性。主要与运动相关的生活方式改变后，SDF 较基线下降 -2.94%（CI： -4.94， -0.95），3 个月时下降 -3.24%（CI： -5.33， -1.16）。
• 干预措施 - 其他干预措施：部分仅在一两篇文章中研究的干预措施，如用抗生素和抗炎药联合治疗泌尿生殖系统感染，可使 SDF 改善最大（MD： -13.45%）。
• 偏倚风险和等级评估：46 项单臂研究大多偏倚风险较低；19 项双臂研究因未考虑混杂因素被降级；21 项 RCT 大多偏倚风险较低。精索静脉曲张手术的确定性评级为低，其他干预措施为极低。
• 发表偏倚和异质性：因平均差异的标准误差只是基于输入相关系数的估计值，未评估发表偏倚。几乎所有干预措施的异质性都较高，可能与干预实施差异、纳入人群基线数据变异性大、检测方法多样、测量重复性差以及精子参数自然变异有关。

研究结论和讨论部分指出，精索静脉曲张手术能显著降低 SDF，且在术后 6 个月效果最佳，对 III 级精索静脉曲张患者效果更明显，这进一步支持了精索静脉曲张手术对改善男性生育能力的潜在益处。FSH 治疗虽未达到临床显著相关水平，但似乎比抗氧化剂治疗更有前景。抗氧化剂治疗的效果仍不明确，其与 SDF 变化的关系有待深入研究，可能是由于人体内抗氧化剂和促氧化剂平衡难以把握，且现有检测方法存在局限性。生活方式改变的研究结果差异较大，无法得出确切结论，不过戒烟可能对降低 SDF 有较大影响，但此次评估的文章中未涉及。此外，研究还发现 TUNEL 检测在评估干预效果时，大多得出无统计学意义的结果，可能是四种主要检测方法中重复性最差的，而 SCD 检测结果在各项研究中较为一致。

总的来说，该研究系统地评估了多种干预措施对 SDF 的影响，为临床治疗男性不育提供了重要参考。但目前检测方法缺乏标准化，对于抗氧化剂相关的氧化应激和还原应激评估手段也不可靠，未来需要进一步研究解决这些问题，以更好地改善男性生育能力。