靶向 LHC 复合物：恶性外周神经鞘瘤（MPNST）治疗的新希望

《Scientific Reports》：The CoREST complex is a therapeutic vulnerability in malignant peripheral nerve sheath tumors

为解决恶性外周神经鞘瘤（MPNST）治疗难题，研究人员开展 LHC 复合物在 MPNST 中作用的研究，发现 Corin 可抑制肿瘤进展，为治疗提供新方向。

　　《恶性外周神经鞘瘤（MPNST）：LHC 复合物抑制剂 Corin 带来的治疗新曙光》

在医学领域，肿瘤一直是令人头疼的难题，而恶性外周神经鞘瘤（MPNST）更是其中的 “硬骨头”。MPNST 是一种极具侵袭性的肉瘤，部分患者与 1 型神经纤维瘤病（NF1）相关，还有些是散发性病例。手术是局限性 MPNST 的主要治疗手段，但即便如此，整体生存率也仅 61.9%。一旦病情发展到转移阶段，几乎是 “宣判死刑”，因为现有的全身治疗手段对它基本无效。此前研究发现，MPNST 常常存在 PRC2 表观遗传抑制复合物的失活驱动突变，这让人们看到了通过表观遗传疗法治疗的希望。然而，临床研究却遭遇挫折，像 BET 溴结构域抑制剂和 HDAC 抑制剂等，由于治疗窗口窄、易产生耐药性等问题，始终无法取得理想效果。在这样的困境下，波士顿大学乔巴尼安和阿韦迪西安医学院等机构的研究人员，决定另辟蹊径，深入探索 MPNST 治疗的新方向，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了探究 LSD1 - HDAC1 - CoREST（LHC）抑制复合物在 MPNST 肿瘤生长和进展中的作用，使用了一种双功能小分子抑制剂 Corin。他们开展了一系列实验，主要用到了以下关键技术方法：

1. 细胞培养技术：使用多种 MPNST 细胞系，包括从不同机构获取的细胞系，在特定条件下进行培养。
2. 转录组分析技术：对 Corin 处理后的 MPNST 细胞进行 RNA - seq，分析基因表达变化。
3. 蛋白分析技术：通过蛋白质免疫印迹（Western blot）检测组蛋白乙酰化水平。
4. 染色质可及性分析技术：利用 ATAC - seq 评估染色质可及性变化。
5. 细胞功能检测技术：采用细胞增殖实验、凋亡实验、侵袭实验等检测细胞的增殖、凋亡和侵袭能力变化。
6. 临床数据分析技术：使用 MPNST 患者队列进行生存分析，探究基因表达与患者生存的关系 。

研究结果如下：

1. Corin 抑制肿瘤细胞生长并促进凋亡：研究人员用 Corin、HDAC 抑制剂（Entinostat）、LSD1 抑制剂（GSK - LSD1）处理 10 种 MPNST 细胞系。结果显示，Corin 和 Entinostat 能抑制细胞增殖，且 Corin 的 IC₅₀值比 Entinostat 更低，效果更显著。同时，通过 Annexin V 染色和流式细胞术分析发现，Corin 可诱导不同 PRC2 突变状态的 MPNST 细胞凋亡，在显微镜下也观察到细胞死亡增多和形态变化。
2. Corin 改变基因表达：对经 Corin 处理的 MPNST 细胞进行 RNA - seq 分析。发现基因表达变化与 NF1 和 PRC2 突变状态无关，Corin 处理后大量基因上调，其中与轴突发生、神经元分化和含胶原细胞外基质相关的基因显著富集。进一步分析发现，像 MAPT、NGFR、SPP1、GDF15 和 PDGFB 等基因上调，且 PDGFB 高表达与患者生存优势相关。此外，Motif 分析还发现 KLF6 等转录因子与基因表达增加有关。
3. Corin 影响组蛋白乙酰化和染色质可及性：通过 Western blot 检测发现，Corin 处理后，不同细胞系的 H3K9ac 和 H3K27ac 水平有所变化，如 S462 细胞中 H3K27ac 显著增加，其他细胞系 H3K9ac 增加。ATAC - seq 分析表明，Corin 和 HDACi 处理 S462 细胞后，染色质可及性略有下降，但在某些基因启动子区域有不同变化，如 MAPT 和 NGFR 启动子区域染色质可及性下降，SPP1 和 GDF15 启动子区域染色质可及性增加。
4. Corin 抑制肿瘤细胞侵袭：基于 RNA - seq 数据，研究人员验证了与神经元分化或细胞外基质相关的 5 个基因在 Corin 处理后表达增加。Boyden Chamber 侵袭实验表明，Corin 处理能显著降低所有 MPNST 细胞系的侵袭能力，侵袭性强的细胞系下降更明显。

研究结论和讨论部分指出，该研究明确了 CoREST 表观遗传抑制复合物在 MPNST 肿瘤发生中的关键作用。Corin 作为 LHC 复合物的抑制剂，在抑制 MPNST 细胞增殖、诱导凋亡、促进分化和抑制侵袭方面效果显著，且对 PRC2 阴性肿瘤可能更有效。这一研究为 MPNST 的治疗提供了新的靶点和潜在的治疗策略，为攻克这一恶性肿瘤带来了新希望。虽然目前还处于研究阶段，但进一步的临床前研究有望让 Corin 成为 MPNST 患者的 “救命稻草”，改变这类患者预后差、治疗手段有限的现状。